2023-10-27
RDC（放射性核素偶聯藥物）技術出現以及瑞士諾華成功推出Pluvicto等標志性新藥，治療性核藥的應用前景日益受到關注。人類探索超百年的核藥賽道正迎來劇變。
根據核醫學市場預測數據，2013年至2026年，全球治療性核藥市場年復合增長率將達39.1%，遠高于同期診斷性核藥7.0%的增速，成為未來核藥市場發展的重要動力。專注于放射治療和核醫學的市場情報機構Medraysintell則預期，2030年全球核藥市場將達約300億美元，且診斷類核藥份額將逐步被包括RDC在內的治療性核藥所取代。
我國核醫學發展一度較為緩慢，隨著核藥頂層設計出臺及配套支持政策陸續落地，國內核藥產業有望迎來黃金發展期，RDC近年也已吸引多方資本入局。
從診斷性核藥到治療性核藥
核醫學是指將具有放射性的特殊藥物臨床應用于診斷及治療的學科，涵蓋從心腦血管、神經、骨骼的顯像診斷，到甲狀腺疾病、腫瘤的靶向治療等領域。其中所涉及的特殊藥物，即核藥，可以是具有放射性的無機化合物，也可以由放射性核素搭配靶向特定器官及組織的分子試劑組成。
人類對核藥的探索始于居里夫人對鐳的研究，1946年，生物物理學家約翰·勞什敏和他的團隊首次成功將放射性物質注入患者體內進行腫瘤治療，5年后，雅培推出了首款商業放射性藥物I131人體血清蛋白（RISA），成為核藥被應用于醫療市場的標志性事件。
在此后較長時間里，核藥主要被應用于顯像診斷，治療性核藥因受限于上游核素產能及較為嚴格的審批流程和使用條件，在整個核藥市場占比較低。根據BBC Research 數據，截至2020年，全球核藥市場規模約為93億美元，其中83.4%的份額為診斷藥物，規模超過77億美元。
近年來隨著技術的不斷發展，核藥創新藥在腫瘤治療領域的優勢日益凸顯。國內某生物科技公司相關人士對第一財經表示，審批流程正不斷優化，臨床應用范圍持續擴大，核藥診療一體化持續推進，預計治療性核藥將表現出更優市場前景，尤其在腫瘤治療領域具有巨大的潛力。
RDC成治療性核藥潛力方向
RDC被認為是目前核藥靶向治療領域最具潛力的發展方向之一，其結構類似于ADC藥物，主要由靶向載體、連接子（linker）螯合劑和核素幾個部分組成。理論上講，ADC開發的靶點都可用于開發RDC，且相比ADC藥物，RDC還有不少獨有的優勢。
領先核素藥創新企業博銳創合CEO胡江濱對第一財經表示，與ADC藥物必須被細胞內吞才能發揮載藥毒性的作用機制不同，RDC只需要保證能在目標細胞附近有一定的滯留時間，達到一定劑量的電離輻射就可以殺滅腫瘤細胞，因此靶向載體的選擇范圍更為廣泛，小分子、多肽或者抗體藥物都可以成為RDC的靶向載體。
現有RDC的靶向載體以多肽藥物為主，相比ADC通常使用的抗體藥物不僅具有更低的免疫原性，較小的分子量也更具進一步滲透到組織中的潛力，癌癥患者“體內放療”成為可能。同時，多肽的半衰期較短，組織中肽的積累量較低，可以最大限度降低系統毒性風險，在藥物安全性上具有更大優勢。
可視即可治是RDC藥物的另一大優勢。上述生物科技公司相關人士對第一財經表示，通過搭載半衰期較短的診斷類核素，RDC藥物可在極短時間內通過分子影像學得出原位腫瘤或繼發腫瘤病灶的醫學影像結果。更換治療類核素后，精準靶向腫瘤病灶，實現精準治療的目的，方便醫生給患者精準用藥。
RDC技術的出現使治療性核藥的發展潛力逐漸被認可，拜耳、諾華等制藥巨頭都已積極布局RDC賽道，諾華更是將核素藥物作為其四大技術平臺之一，成為目前在RDC領域布局最為廣泛的制藥公司。
資料顯示，2017至2018年，諾華斥資60億美元先后收購了法國創新藥公司AAA（Advanced Accelerator Applications）和美國生物制藥公司Endocyte，以此為基礎搭建并拓展了放射性配體療法平臺。
諾華Pluvicto有望晉級重磅新核藥
諾華在核藥領域的大手筆投入迅速獲得了回報。2018年，諾華首款RDC藥物Lutathera獲得FDA批準上市，用于治療SSTR陽性的胃腸胰神經內分泌腫瘤患者；2022年3月，諾華再度宣布Pluvicto獲得 FDA 批準，用于治療PSMA陽性的、經治療進展的去勢抵抗前列腺癌。目前兩款藥物已先后在多國獲批上市，在中國的臨床試驗也正在進行中。
值得一提的是，Lutathera獲批適應癥為罕見病，上市后銷售額依然迅速增長。截至2021年，Lutathera累計銷售額已突破20億美元。
Pluvicto獲批的適應癥前列腺癌為僅次于乳腺癌、肺癌和結直腸癌的全球第四大癌癥。從臨床數據來看， Pluvicto在治療晚期前列腺癌方面展現出了非常好的療效，目前二線治療的III期臨床試驗也宣告成功，相關數據即將披露。諾華此前預計，Pluvicto的銷售峰值將超過20億美元。
胡江濱表示，Pluvicto上市銷售時間尚短，已被市場普遍看好。如果諾華成功將該藥治療線序前置，其適用人群和市場份額將進一步擴大。未來隨著Pluvicto的安全性和療效得到進一步驗證，很有可能成為RDC領域的標志性藥物，獲得市場追捧。
整體來看，Lutathera、Pluvicto的成功上市及其出色的臨床數據已被視為近年來治療性核藥發展的重要里程碑。上述生物科技公司相關人士表示，Lutathera和Pluvicto的成功上市是許多公司重金布局RDC領域的重要原因，目前治療性核藥在腫瘤領域的成功案例不多，任何新腫瘤靶點、新探針、新適應癥、新核素都可能是核藥行業的突破點。
港股創新型藥企遠大醫藥（00512.HK）據悉是目前國內在RDC領域布局最多的企業。2018年，遠大醫藥聯合鼎暉投資斥資14億美元收購澳大利亞肝癌治療公司Sirtex；其后又以2500萬美元收購RDC生物技術公司Telix 7.6%股權，以5.2億歐元與德國放射性藥物公司ITM達成戰略合作。
我國核藥產業迎政策利好
我國此前對于民用核技術發展的重視程度不足，加上核藥的特殊屬性帶來較高進入壁壘，國內核醫學發展一度較為緩慢。
胡江濱表示，醫用同位素由于用量少，衰變快，在存儲、運輸方面都有較高要求，此前較長時間我國缺少專項的監管政策，各級部門通常都以更為嚴格的核電設施標準對醫用同位素進行監管，成為國內核醫學發展緩慢的最主要原因。
2021年6月，國家原子能機構聯合科技部等八部委聯合發布了《醫用同位素中長期發展規劃(2021-2035年)》，這是我國首個針對核技術在醫療衛生應用領域發布的綱領性文件。《規劃》提出，2025年實現三級綜合醫院核醫學科全覆蓋，到2035年實現“一縣一科”。業內人士表示，“一縣一科”的建設將極大提高核藥臨床需求，推動核藥市場規模走高。
胡江濱認為，頂層設計對核醫學產業未來15年的發展給出了宏觀指引，在該文件框架下，NMPA、CDE也陸續發布了關于放射性藥物的技術性指南，進一步填補了監管空白。隨著衛健委對大型核醫用設備的部署要求放寬，核醫學在醫院的滲透力度將加大；隨著終端使用者越來越多，核藥行業也將獲得明顯的牽引力。
“未來幾年國內核醫學將迎來較好的發展時期”，胡江濱稱，隨著實踐持續推進，行業發展將進入問題暴露—>政策跟進—>問題改善的良性循環，考慮到創新藥研發周期及核素國產化所需要的時間，最快5年后，國內核藥行業將迎來爆發期，產業鏈有望整體崛起。
Frost & Sullivan預測，2023年國內核藥行業市場規模預計可達78億元，2022-2027年CAGR預計達到21.4%。
核藥初創企業漸獲資本關注
中國核藥使用率遠低于海外成熟市場。據悉，2017年，國內核藥人均支出僅為3.2元，遠低于美國同期的56.5元，這意味著未來或有超10倍增長空間。
樂觀市場前景疊加核藥政策環境改善，國內核藥初創企業近年受到資本關注。
2021年以來，國內核藥行業融資事件超過20起。其中，輻聯醫藥在2022年半年內連獲兩輪融資，累計融資額超3億元；2022年9月，博銳創合宣布完成由紅杉中國領投的近3億元人民幣A輪融資。近日，先通醫藥宣布完成超11億元人民幣新一輪融資，成為今年以來醫藥領域最大規模市場化融資。
資料顯示，先通醫藥于2014年獲得美國核藥公司Navidea所研發的受體靶向放射性藥物Lymphoseek®在中國的商業化權益，正式切入創新核藥賽道。截至目前公司已在心血管、阿爾茨海默癥、腫瘤等領域布局了十數款靶向治療和精準診斷放射性藥物，整體研究進度靠前并獲得資本高度關注，公司已獲得五輪總額近20億元的融資。
博銳創合專注于核素靶向藥物的研發及臨床應用，目前在研管線7條，均為擁有全球知識產權的候選藥物（1類新藥）。公司的研發管線包括多個FIC/BIC核素偶聯藥物及中子俘獲治療藥物，涉及多個不同適應癥包括頭頸部腫瘤、腦部腫瘤等的診斷與治療產品。胡江濱介紹稱，公司首個腦部腫瘤適應癥的診斷類核藥已分別向NMPA和FDA遞交了臨床試驗申請，未來數月內公司將迎來發展至今的首個重要節點。
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