2022-01-12
620個干細胞臨床試驗，分類：a)造血干細胞；b)間充質干細胞；c)神經干細胞；d)骨髓干細胞；e)其他（心臟干細胞、角膜緣干細胞和內皮祖細胞）.
1、造血干細胞臨床試驗
造血干細胞占干細胞試驗的44%，主要用于造血干細胞移植。大多數造血干細胞臨床試驗（69%）適用于紅細胞相關病，其余適應癥包括實體瘤、與白細胞相關的非惡性血液病、免疫缺陷、自身免疫和移植相關疾病。大多數造血干細胞試驗（61%）使用異體細胞，因為需用健康供體造血干細胞替代患者的惡性免疫細胞。細胞通常來源于配型好的供體骨髓血或臍帶血。自體細胞移植的優勢是排異風險低，患者耐受性好。
1）適應癥：腫瘤
主要適應癥是血液瘤（51%），大多數使用異體細胞（71%）。目前，基因修飾的造血干細胞（GM-HSC）療法尚未獲得FDA批準，正在臨床進行安全性和有效性研究。另一種適應癥是實體瘤（大約占9%）。大約58%的臨床試驗利用自體細胞。因為在實體瘤中，目標是增強現有的免疫系統。值得注意的是，所有實體瘤的3期臨床試驗（26%）均用于治療腦轉移或神經外胚層癌。
2）適應癥：紅細胞相關病
適應癥是與紅細胞相關疾病（大約占18%），適應癥包括鐮狀細胞病、貧血和地中海貧血等。NGM-HSC療法主要使用異體細胞（64%），而GM-HSC療法僅使用自體細胞（36%）。這是因為自體GM-HSC可以在體外進行修飾，以表達正確的靶基因序列，從而生成含有功能蛋白的細胞。歐盟EMA 批準 2 種基于GM-HSC的細胞和基因療法，Strimvelis 用于腺苷脫氨酶缺乏癥(ADA-SCID)，Zynteglo 用于治療輸血依賴性地中海貧血癥。
3）適應癥：免疫相關的病
適應癥是用于與白細胞和免疫缺陷相關的非惡性血液疾病。在一小部分試驗（4%）中，造血干細胞用來探索治療自身免疫病。適應癥包括多發性硬化癥（MS），系統性硬皮病和克羅恩病。數量較少，但晚期試驗的相對比例較高。
2、間充質干細胞臨床試驗
間充質干細胞（MSCs）占干細胞臨床試驗46%。MSCs來源包括骨髓、脂肪、臍帶華爾通氏膠和胎盤等。大多數MSCs療法都采用異體細胞（65%），MSCs“現貨型”產品已成為未來發展趨勢。根據關鍵作用機制。MSCs臨床試驗大致分為兩類：組織修復和免疫調節。
1）組織修復
MSCs臨床試驗大約32%集中在組織修復應用。退行性病變是一個重要應用方向。使用MSCs治療骨關節炎有30項試驗。一種用于治療骨關節炎的自體脂肪MSCs產品JointStem，已經證明了安全性和初步有效性。神經退行性疾病也是MSCs治療的一個方向。其中有7項用于阿爾茨海默病，2項用于帕金森病，3項用于亨廷頓病。此外，退行性病變方面的適應癥還包括椎間盤退行性變、衰老性虛弱等。創傷修復也是MSCs治療的另一個重要方向，有23項試驗（8%）。目前正在研究創傷性腦損傷、脊髓損傷、急性腎損傷、缺血再灌注損傷等。
2）免疫調節
MSCs臨床試驗大約49%集中在免疫疾病的治療。MSCs療法的第二大疾病是自身免疫病（18%），包括類風濕性關節炎（RA）、1型糖尿病（T1DM）、多發性硬化（MS）、系統性紅斑狼瘡（SLE）等。MSCs在非自身免疫病中也擁有前景廣闊（14%）。正在進行的適應癥包括支氣管肺發育不良、肝硬化、急性和慢性胰腺炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和腎小球腎炎的治療。
MSCs臨床試驗大約13%用于感染病。隨著COVID-19大流行，MSCs已經進入治療SARS-CoV-2感染的臨床，已有兩項試驗進入了2/3期。Remestemcel-L就是一種代表，最初用于兒童aGvHD，現在正在進行用于治療COVID-19 引起的ARDS的3期臨床試驗。
MSCs臨床試驗大約4%用于治療移植相關疾病。比如用于治療aGvHD和器官移植排斥反應，尤其是肝、腎和肺。
3） 其他干細胞
其他干細胞（包括神經干細胞、骨髓干細胞、心臟干細胞、內皮祖細胞、角膜緣干細胞和多能成體祖細胞等），僅占10%。應用范圍相對狹窄。神經干細胞的適應癥包括星形細胞瘤、膠質瘤、帕金森病、視網膜色素變性和脊髓損傷。肺干細胞的適應癥包括特發性肺纖維化和間質性肺疾病，用于視網膜色素變性的視網膜祖細胞，以及用于免疫調節的多能成體祖細胞。
3、DC和NK細胞臨床試驗
DC細胞和NK細胞臨床試驗的現狀。
a)136項DC細胞臨床試驗；b)116項NK細胞臨床試驗。
DC臨床試驗
DC疫苗是臨床試驗的熱門領域，大約93%的臨床試驗用于癌癥治療，其余適應癥包括自身免疫病、感染病和移植相關病。
大多數DC試驗（89%）使用自體細胞。異體細胞適應癥主要在白血病和肝移植。DC疫苗試驗包括給藥途徑、免疫刺激分子的添加和其他聯合藥物方案。DC疫苗最常見的給藥途徑是皮內注射（45%），而靜脈注射（22%）、皮下注射（11%）和血管內注射（11%）也可使用注射。
DC可以聯合施用刺激分子，包括生長因子（GM-CSF）、細胞因子（IL-2）和單抗（抗PD-1/PD-L1）使用，可促進DC向淋巴結的擴張和運輸，激活T細胞和NK細胞，或使癌細胞對細胞毒性T細胞敏感。常見的伴隨療法包括化學療法、其他細胞類型（干細胞、T細胞）、免疫調節劑和放射療法。
NK細胞臨床試驗
在過去幾年中，NK細胞越來越火爆。這歸因于NK細胞的天然細胞毒性、非MHC限制性和“現貨型”的使用能力。目前，NK細胞試驗占細胞治療試驗總數的7%。NK細胞來源包括異體外周血（53%）、自體外周血（27%）、NK細胞系（15%）和干細胞（5%）。
盡管，外周血NK細胞仍然是主要來源（80%），但是原代分離數量少（即NK細胞僅占外周血白細胞的5%-10%）和體外擴增困難。干細胞衍生細胞產品和細胞系是一個思路，解決了細胞來源和規模化擴增問題。通常，CAR-NK細胞被認為比CAR-T細胞更安全，因為NK細胞在體內存活期更短，也不太可能誘發嚴重的副作用。CAR-NK細胞通常產生IFN-γ和GM-CSF，而CAR-T細胞產生一組細胞因子（IL-1a、IL-2、IL-6、TNF-α、MCP-1、IL-8、IL-10、IL-15和其他），引起細胞因子釋放綜合征和嚴重神經毒性。
1）細胞種類
NK細胞試驗包括NK細胞、CAR-NK細胞、CIK、NK細胞系（NK-92）和iPSC/HSC-NK細胞。NK細胞試驗大多數（66%）使用未經基因修飾的NK細胞，主要是利用其固有的細胞毒性。CAR-NK療法（12%）由于CAR-T產品上市后，取得了令人鼓舞的成果。CAR-NK細胞療法用于血液瘤（CD19、BCMA和CD22）；實體瘤（ROBO-1、PSMA和間皮素）；COVID-19（ACE-2）。另一個主要細胞類是CIK（11%），具有NK-T雜交細胞表型，以非HC限制性方式運行。CIK也被稱為II型NKT細胞。在這里，理解為NKT細胞即可。與天然NK細胞相比，NK-92細胞系（7%）易于擴增和轉染。最后，iPSC/HSC-NK細胞（4%）可以克服PBMC來源NK細胞細胞數量的限制。
2）適應癥
適應癥主要是癌癥（95%），其次是感染病（4%）。NK臨床試驗占血液瘤的比例較大，急性/慢性髓性白血病（AML/CML）21%，淋巴瘤11%。值得注意的是，NK細胞治療實體瘤的臨床試驗要比血液瘤要多。通常使用CAR和聯合治療方法來提高靶向性，克服惡性腫瘤（如膠質母細胞瘤）。一部分NK細胞試驗（35%）采用通過聯合給藥或給藥后輔助治療的策略。抗體和細胞因子是最常用的輔助治療（兩者均為29%），其次是化療藥物，以及這些藥物的組合。
4、其他細胞臨床試驗
單個核細胞臨床試驗
單個核細胞的臨床試驗較少（占2%）。這里的單個核細胞包含以下細胞群之一：單核細胞（占單個核細胞試驗的11%）、巨噬細胞（占單個核細胞試驗的0%）、BMMC（占單個核試驗的52%）和PBMCs（占單個核試驗的37%）。
最常見的適應癥是心血管疾病（39%）和癌癥（29%），有些應用于創傷（14%）。大多數（89%）這些試驗中的大多數使用自體細胞。許多臨床前研究使用單核細胞和巨噬細胞作為治療方法，通常用于治療癌癥、自身免疫病和炎性疾病。
值得注意的是，單核細胞通過白細胞分離，然后分化為DC進行再注射。由于其高度可塑性，單核細胞非常適合于體外調節，用于在再注射前誘導表型變化。BMMC和PBMC也被納入臨床試驗。因為它們包含了不同的細胞群，可以分泌各種因子來促進傷口愈合和再生。與單核細胞/巨噬細胞類似，這些細胞體外可以誘導表型變化。也可以富集或去除單個核細胞里某些細胞群（如幼稚T細胞或B細胞）。
紅細胞和血小板
臨床試驗也在進行靜脈輸注供血產品（如紅細胞、全血和血小板）。紅細胞占總試驗的2%，血小板占總試驗的0.4%。紅細胞臨床試驗中，最常見的適應癥是血液疾病，如貧血（26%）和鐮狀細胞病（18%）。紅細胞適應癥還有肺癌、乳腺癌和瘧疾感染。值得注意的是，在7項試驗中，紅細胞（2個自體和5個異體）被用作藥物載體，攜帶和傳遞膜結合或封裝藥物運輸到靶點。通常采用靜脈回輸給藥方式。血小板輸注被用于血小板減少癥和創傷后凝血的誘導。通常，血小板均采用靜脈注射的。
微生物臨床試驗
微生物的臨床試驗現在有48項（占總試驗的3%）。基本流程包括：從健康患者糞便中收集微生物，去除有害成分（如病毒、病原體），以分離某些或全部的特定微生物。通常通過口服膠囊給藥。糞便菌群移植（FMT）雖然可用于臨床治療，但并沒有作為藥品開發的，因此FMT臨床試驗沒有統計。
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