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進入本世紀第三個十年，中國生物醫藥環境經歷了由仿制藥到創新藥的蛻變。集采政策的出臺使得市場變化加劇，藥品研發及制造從解決藥品短缺邁向解決未滿足的臨床用藥需求。科創板的設立從資本角度加速了這一進程，未盈利的創新藥研發公司市值一騎絕塵，遠超一眾傳統制藥企業。

 

困則思變，2014年左右，第一批具有革命精神的傳統藥企打響了進軍創新藥的第一槍。但創新藥研發投入大，周期長，風險高，除了少數企業轉型成功外，大多數仍看不到奔向終點的希望。對于創新藥的高風險而言，改良型新藥被業界稱為是站在巨人肩膀上的新藥研發及上市途徑。

 

據報道，改良型新藥的成功率是創新藥的 3.6 倍，且其可避免新藥上市申請需開展長期臨床前研究和臨床試驗所帶來的時間和研發費用風險，同時可避開仿制藥市場上的惡性競爭。獲得批準的改良型新藥可獲得一定的市場獨占期（如新化學實體5年，新劑型3年），并且通常具有較高的技術壁壘和專利壁壘，憑借其臨床優勢，或可快速實現對普通劑型的替代。具體地，有如下優勢：

 

優勢一　相對于源頭創新，減少了重復實驗和研發投入

 

從注冊申請的角度來看，改良型新藥申報相對創新藥流程更簡化。創新藥的研究者則需要開展大量的臨床前和臨床研究來證明藥物的安全性有效性，成本和風險都比較高。改良新藥的部分安全性有效性證據可來源于FDA已批準藥物或者已發表的文獻，這樣就省去了與參比藥物重復的實驗。

 

例如Biovail Lab的鹽酸曲馬多口服崩解片便通過505(b)(2)途徑獲批的。它的參比制劑是1995年獲FDA批準的Ultram，是一種鹽酸曲馬多速釋片，用以治療相同適應癥。Biovail Lab引用了Ultram的安全性和有效性證據，以及藥物說明書中的非臨床和臨床藥理數據，而自己只開展了6項評估藥物動力學和生物等效性的研究即被批準。由此可見，505(b)(2)路徑可以為制藥企業省去一大筆研發投入，并且大大降低申請風險。

 

優勢二　較豐厚的市場回報（市場獨占期）

 

從市場角度看，505(b)(2)要比仿制藥回報率高。仿制藥的簡化申請程序為仿制藥生產商節省了大量時間和金錢，但其局限性在于只有首仿藥才擁有180天的獨占期。這讓仿制藥企業不得不陷入嚴酷的價格和市場競爭。而505(b)(2) 申請一經批準可獲得數年的市場獨占權。

 

比如，申請者自己開展的一項以上臨床研究如果對審批起到關鍵性作用，即可獲得3年的市場獨占；新分子實體的505(b)(2)申請可以得到5年獨占權；同時505(b)(2)申請也有機會享有孤兒藥和兒童藥帶來的額外獨占權。從這點看來，505(b)(2)新藥申請帶來的利潤要遠比仿制藥豐厚。

 

Pentamidine 開始被批準用于治療睡眠疾病 。隨后的研究發現該藥物可用于預防和治療與AIDS相關的肺孢子蟲性肺炎 (PCP)，研發公司將Pentamidine 制成了該新適應癥的噴霧劑，并通過505(b)(2)進行新藥申請。該適應癥被FDA批準并被授予孤兒藥資格和7年的市場獨占期。最終公司的收購價達到了10億美元。

 

優勢三　應對專利懸崖和市場競爭

 

上述505(b)(2)的兩大特點及優勢，顯然還不能直接促使制藥廠商選擇505(b)(2)，但真正讓505(b)(2)成為藥物開發主流策略的最直接原因主要在于制藥廠商為應對專利懸崖和市場競爭“不得已”的最佳選擇。

 

一方面，在重磅炸彈紛紛遭遇專利懸崖的境遇下，原研藥廠就必須找到新的生存空間。缺乏持續的創新能力是各大原研藥廠的現實，而改變原有藥物要比篩選新化學分子技術難度低的多，因此，通過505(b)(2)申請新藥就理所當然成為一條廉價又相對簡單的道路。

 

另一方面，仿制藥企業為了生存也正在加入505(b)(2)申請的行列。雖然仿制藥廠本身比較缺乏研發經驗，但為了減少市場競爭有兩條途徑可以嘗試：一是選擇一些比較難以仿制的產品進行攻克，讓競爭對手知難而退；二是挑戰技術壁壘較低505(b)(2)產品，一旦成功，不僅可以在某些產品上形成專業優勢，同時獲得的獨占權也規避了同行的競爭。

 

有鑒于此，對處在中國改革風暴眼中的傳統制藥企業來說，搶占改良型新藥風口不失為一種理想的選擇。我們在開展改良型新藥研究時可從提高有效性、改善安全性、提高依從性等方面入手。

 

1.有效性優勢可以表現在通過改良已上市藥品，在境內已上市藥品獲批的適應癥中提高有效性。

2.安全性優勢通常是與境內已上市藥品對比，在不降低療效、不增加新的重要安全性風險的前提下，取得了具有臨床意義的安全性優勢。

3.依從性方面的優勢是指改良后的新藥更便于患者使用，需要在立題目的和依據基本確定的研發之初，基于患者的臨床需求來研究確定。

 

但對于改良型新藥而言，絕大部分藥物的臨床痛點已被研究得非常充分，因此，選擇合適的項目立項以及臨床研究至關重要。涉及技術可行性、臨床意義、商業價值、市場獨占權、專利覆蓋、仿制藥競爭、開發成本與投資回報等方方面面。在注冊法規上FDA和中國CDE的要求也不盡相同，實現改良的技術路徑也是多種多樣，成功開發一個改良型新藥會面臨許多挑戰。