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20年前，制藥業還是由小分子藥物、生物制劑所主導。但如今，科學家們正在創造“有生命的藥物”：細胞療法。細胞療法，是指把活細胞送到患者體內，調節、替換或清除異常細胞，從而實現再生修復或免疫治療的過程。現在的細胞療法發展趨勢如何，有多少產品和臨床研究？有研究者分析了截止 2020 年8月的28種獲批上市的細胞治療產品（截止目前，更新到 32 種）和 1705 種當前活躍的細胞治療臨床試驗。

 

他們發現：和 6 年前相比，免疫細胞臨床試驗數量增長了2倍。細胞產品增加了18種，其中干細胞和其他細胞仍占據優勢。這篇文章發表在期刊Bioengineering & Translational Medicine上。研究者將全球細胞治療產品分為三類：免疫細胞（11種）、干細胞（21種）及其他細胞（組織特異性細胞，本文暫且不提）

 

1、免疫細胞產品

 

免疫細胞療法是利用人體免疫系統一部分，來對抗疾病的治療方法。目前，只有 T 細胞和DC產品被批準上市。其中大多數 T 細胞產品是用于血液系統惡性腫瘤的CAR-T療法，而 DC 產品則用于治療實體腫瘤的疫苗。

 

CAR-T細胞產品

 

CAR-T 療法是近十年來研發的熱點成果。它的基本流程是從患者外周血中分離 T 細胞，在體外對 T 細胞進行基因改造，擴增 T 細胞，回輸給患者以快速識別并殺死腫瘤細胞。目前，美國已有 5 款 CAR-T 產品上市，中國也在今年批準了 2 款，全球在研的產品數量超過了 400 個。全球獲批11種免疫細胞產品。

 

DC疫苗

 

DC 疫苗是免疫細胞治療另一個活躍領域，主要使用自體細胞。Provenge 是唯一獲得 FDA 批準的 DC 療法，而 CreaVax 于 2007 年獲得 KFDA 批準用于治療腎細胞癌。同樣，APCeden 被印度 FDA 于 2017 年批準用于治療前列腺癌等腫瘤。

 

CIK細胞產品

 

此外，ImmunCell-LC 是一種自體細胞因子誘導殺傷(CIK)細胞療法， 2007 年獲得韓國 KFDA 批準，并于 2018 年獲得 FDA 孤兒藥稱號。它被用作肝細胞癌、腦腫瘤和胰腺癌切除后的輔助治療。

 

2、干細胞產品

 

干細胞在細胞生命活動中扮演著“種子”的角色，被科學家寄予厚望。1961年，人類發現造血干細胞；1966年，發現間充質干細胞；1988年，胚胎干細胞；2006年，誘導多能干細胞。盡管多能干細胞分化能力更強，但均并沒有一款產品上市。目前批準的干細胞療法都是成體干細胞：造血干細胞、間充質干細胞和角膜緣干細胞。目前獲批的造血干細胞療法是10種，包括：

 

（1）FDA批準的 8 種臍帶血產品，都用于血液病和免疫缺陷的治療。

（2）EMA 批準的 2 種自體造血干細胞基因療法，Strimvelis 用于腺苷脫氨酶缺乏癥(ADA-SCID)，Zynteglo 用于治療輸血依賴性地中海貧血癥。

 

全球獲批的10種造血干細胞相關產品

 

間充質干細胞

 

截至目前，各國監管機構總計批準有 10 種間充質干細胞（MSCs）產品，但迄今為止，中美兩國均沒有一款間充質干細胞產品獲得監管機構批準上市。

根據 MSC s產品的作用機制和適應癥分為兩大類：組織修復和免疫調節。

 

角膜緣干細胞

 

此外，還有角膜緣干細胞：歐洲EMA于 2015 年批準的 Holoclar是一種將自體角膜緣干細胞（LSC）種植于纖維蛋白膠支架上的組織工程干細胞產品，用于治療眼部灼傷引起的 LSC 缺乏癥。

 

3、臨床試驗趨勢分析

 

這篇文章指出，免疫細胞已經成為細胞治療臨床研究的熱門。

 

5年前，僅僅是間充質干細胞的臨床試驗數量就超過了所有免疫細胞的總和。現在的情況則反過來，僅僅是 T 細胞的臨床試驗數量就超過了所有干細胞的總和。而這一趨勢的改變，來自于 CAR-T 療法的成功。
 

自體細胞療法與異體細胞療法

 

從細胞來源看，異體細胞會增加排斥風險（受體對供體）以及更危險的移植物抗宿主病（供體對受體）。

這篇文章統計，自體細胞主要采用 T 細胞（74%）、DC（87%）和單個核細胞（89%），前者主要用于癌癥治療，后者主要用于心血管疾病和癌癥治療。

而在使用異體細胞的情況中，造血干細胞（61%）是因為移植通常就是用健康細胞替換患者細胞，間充質干細胞（65%）是因為本身免疫原性低，NK 細胞（53%）是由于 KIR 錯配的異體 NK 細胞既減少排斥，也能提高抗腫瘤作用。

 

* 按Ⅲ期臨床試驗占比升序

 

臨床試驗

 

CAR-T 臨床試驗占 T 細胞臨床試驗的 63%，其中CD19 靶點占 37%。臨床試驗數量超過 10 的靶點還有 9 個，加起來占 36%。

干細胞的臨床試驗仍以間充質干細胞（46%）和造血干細胞（44%）為主，另有神經干細胞（2%）、骨髓來源的干細胞（3%）等。

從基因改造的角度看，涉及 77% 的 T 細胞臨床試驗，而間充質干細胞則不到 2%，造血干細胞不到 20%，CAR-NK 也只占 NK 細胞臨床試驗的 12%。

 

4、未來展望

 

免疫細胞療法在中短期內仍將是熱門。此外，除了已經風靡全球的 CAR-T療法， 雙靶點CAR-T療法、CAR-NK療法 和 TCR-T療法，也值得期待。

CAR-T 可以點燃 T 細胞療法研究的熱度，那基因改造可以加速其他細胞療法的臨床轉化之路嗎？

 

最后，雖然胚胎干細胞和誘導多能干細胞目前還沒有上市的產品，但未來的前景值得憧憬。

 

各國監管政策

 

1.美國

 

美國 FDA 依據《公共衛生服務法》（PHS Act）進行風險分級管理，如低風險的自體來源、最小化處理和同源使用的產品納入PHS 361范疇，否則視為高風險的產品并納入PHS 351范疇。

 

2.歐洲

 

歐洲EMA將新興醫學治療產品歸類為一種特殊藥品，即先進治療醫學產品（ATMP），同時實行雙軌制監管：集中化評審和不上市的“醫院豁免”產品。后者雖然大幅提高了審批效率，但也帶來了醫療欺詐、不公平競爭等弊端。因為同樣要讓細胞產品進入臨床，藥企和醫院所耗費的成本與收益不相匹配。

 

3.日本

 

日本細胞治療通過雙法雙軌管理：不上市產品依據《再生醫學安全法》（RmAct）按風險分級管理，由日本厚生勞動省監管；上市產品依據《藥品和醫療器械法》（PmDAct）開展臨床試驗，由日本藥品與醫療器械管理局監管。更加激進的是，PmDAct 將產品的有效性評價從上市前推遲到上市后。只要小規模研究提示安全且可能有效，產品就能獲得“有條件限時上市許可”，甚至還可納入日本醫保。如此大力扶持的效果，需要時間來驗證。

 

4.中國

 

目前，中國對細胞治療分別按藥品注冊和醫療技術進行“類雙軌制”監管。按藥品注冊開展臨床試驗，由國家藥品監督管理局（NMPA）監管，最終可上市銷售；按醫療技術開展臨床研究，由衛健委監管，最終經備案通過后進行臨床研究獲得試驗數據，但目前尚未有明確的臨床轉化途徑（即收費）。