2021-08-23
嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法是一種從患者血液中分離出T細胞，然后在實驗室對其進行基因改造以識別癌細胞，這些改造后的T細胞被重新輸注到患者體內后，大量增殖并攻擊癌細胞的治療方法。目前，該療法在涉及前B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）或B細胞淋巴瘤的早期臨床試驗中取得了成功，徹底改變了抗癌療法，為難治性標準患者提供了潛在的治療選擇治療。然而，盡管該療法在急性淋巴細胞性白血病（ALL）和各種非霍奇金淋巴瘤亞型患者中的應答率高達80%-90%，但在慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者中反應并不顯著，常常產生耐藥性，目前這種耐藥性原因尚未清晰。
近期，諾華(Novartis) 出資支持的賓夕法尼亞大學的一項研究，發現了一種克服慢性淋巴細胞白血病(CLL)的CAR-T耐藥性的新方法。該研究團隊證明，可以通過抑制溴結構域和額外末端 (BET) 蛋白來改善CAR-T細胞的功能，從而減少T細胞耗竭，提高T細胞在體內的擴增能力。
通常，接受過化療的患者，體內T細胞多被耗竭，高度增殖性記憶T細胞數量較少。研究人員假設耗盡的T細胞可能是慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者耐藥背后的原因，并研究了幾名接受過治療的CLL患者的CAR-T細胞。
CD19 CAR-T細胞療法在B細胞惡性腫瘤患者中顯示出顯著的活性
在這些細胞中，研究人員發現BET會降低CAR（嵌合抗原受體）的表達。當他們用一種叫做JQ1的BET小分子藥物抑制時，BET抑制降低了TET2甲基胞嘧啶雙加氧酶和TET2催化結構域的強制表達，消除了BET蛋白靶向在CAR-T細胞中的效力增強作用，提供了一種將BET蛋白與T細胞功能障礙聯系起來的機制。
BET蛋白阻斷改善了CAR-T細胞衰竭，表現為抑制性受體減少、代謝適應性增強、增殖能力增加以及T細胞重振的轉錄組學特征豐富。因此，調節BET表觀遺傳可能會提高基于細胞免疫療法的療效。
JQ1重振無反應CLL患者功能失調的CAR T 細胞
更重要的是，JQ1提高了某些細胞因子和趨化因子的水平，比如改善了 CLL 患者功能失調的 CD8 + CAR-T 細胞中線粒體呼吸和糖酵解的抑制——之前的研究表明，免疫細胞產生的蛋白質是CAR-T在一些CLL患者中取得成功的關鍵。
目前，賓夕法尼亞大學 Fraietta 的團隊正在計劃進一步研究，以更好地闡明免疫通路如何促成 JQ1 對 CAR-T 細胞的影響。
夸克醫藥時刻關注Car-T領域的發展
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