2021-08-23
好消息，系統性紅斑狼瘡治療又打開了一扇新的大門！
2021年8月5日，德國埃爾朗根-紐倫堡大學的研究人員在《新英格蘭醫學期刊》（NEJM）上發表了題為"CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus "的文章
研究團隊對一名患有嚴重系統性紅斑狼瘡的20歲女性患者進行了CAR-T細胞治療，該療法讓她的病情很快得到緩解，且沒有明顯副作用。該患者也成為了世界上首個接受CAR-T細胞治療的狼瘡患者。
研究團隊表示，雖然現在只有一名患者，但試驗結果顯示，CAR-T療法反應迅速，患者癥狀迅速消退，患者可以說是“完全康復”了，并且已經四個多月無需治療了。據悉，研究團隊現在正在用CAR-T細胞治療另外兩名嚴重紅斑狼瘡患者。
這對蝶友來說，無疑是爆炸性的好消息了！那么CAR-T療法究竟是什么呢？
在說CAR-T療法之前，蝶友們需要先了解B細胞和T細胞。
B細胞是個“小胖胖”，它的身體里裝滿了消滅病原體的“導彈”——抗體，當遇到病原體或者是癌細胞時，會分裂、復制出大量的B細胞并且制造數以萬計的抗體，接著就開始發射身體里面的“導彈”，將敵人通通消滅。
SLE的發病與B細胞受到某些不明原因的刺激、生成大量異常的自身抗體有著很大的關系，這些異常的自身抗體，在人體內并不會起到保護作用，反倒會把一些正常的細胞當成“外物”來攻擊，就好比“自己人不認自己人”，這就導致了SLE患者的各種癥狀和器官損傷。
那么，T細胞又是什么樣的角色呢？
T細胞更像是人體內的一支軍團，主要負責清除被感染的細胞或病原體。它們的分工類型主要有3種：輔助T細胞、殺手T細胞和抑制性T細胞。
輔助型T細胞是免疫系統的司令官，收到外敵入侵通報后，命令特種部隊殺手T細胞投入戰斗，同時向B細胞發出命令，生產導彈（抗體），捕獲并清除外敵及被感染的細胞。抑制性T細胞是司令部中的督查，它們向殺手T細胞和B細胞發出停止戰斗的命令，控制多度的攻擊和武器的制造，終結戰斗。
回到正題，CAR-T細胞治療，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法。目前已上市的CAR-T療法是通過發現識別蛋白標志物CD19（CD19是B細胞的標記），捕獲并破壞B細胞，大概可以分為以下四個步驟:
第一步
從患者身上分離T細胞。
第二步
改造T細胞，利用基因工程技術給T細胞安裝一個能夠識別針對CD19的抗原受體，T細胞立馬變身為“超級殺手”CAR-T細胞。它是一個帶著GPS導航，隨時準備找到變異B細胞，并發動襲擊！
第三步
大量擴增培養“超級殺手” CAR-T細胞（一般一個患者需要幾億個CAR-T細胞）。
第四步
把一大批“超級殺手”CAR-T細胞送上戰場，即輸回患者體內，擊殺變異B細胞。
CAR-T是一種新型精準的靶向療法，近幾年通過優化改良在臨床腫瘤治療上取得很好的效果，因為它的精準性、快速性、高效性，讓不少研究者們對它寄予厚望。近年來，基于當前自身免疫性疾病治療的局限性，研究者們正在不斷探索CAR-T及其衍生療法在自身免疫性疾病中的潛在治療價值。
Kansal等研究發現將表達CD19+嵌合抗原受體（CARs）的CD8+ T細胞注入狼瘡小鼠體內，小鼠血漿的CD19+ B細胞被完全耗竭、致病抗體的滴度下降，有效改善了靶器官的功能（狼瘡腎炎小鼠蛋白尿減輕或轉陰、狼瘡皮損及脫發緩解），并延長了狼瘡小鼠壽命[3]。
2020年5月，浙江大學愛丁堡大學聯合學院博士生金雪瀟在魯林榮教授的指導下，在Cellular & Molecular Immunology雜志上發表了題為"Therapeutic efficacy of anti-CD19 CAR-T cells in a mouse model of systemic lupus erythematosus"的文章[4]，報道了通過 CAR-T技術靶向B細胞并用于小鼠系統性紅斑狼瘡治療的研究成果，證實了抗CD19 CAR-T細胞不僅可以在小鼠體內長期有效清除B細胞，還能達到治療小鼠系統性紅斑狼瘡病癥的效果。該研究提示了CAR-T細胞療法作為臨床SLE治療應用的可能性，對接下來的CAR-T治療紅斑狼瘡臨床試驗具有重要的指導意義。
更值得興奮的是，CAR-T不僅在動物試驗上帶來良好療效，早在去年，我國還有使用CAR-T療法同時“臨床治愈”淋巴瘤和系統性紅斑狼瘡，使患者患者重獲新生的真實案例。
該病例為家住湖北宜昌的王女士，患有系統性紅斑狼瘡20余年，雪上加霜的是，從2019年6月開始，她的右腿出現疼痛，且病情進展迅速，很快她就無法自己行走。后經當地醫院彌漫大B細胞淋巴瘤。
2019年8月中旬，王女士剛開始治療時病情不太好，且不能耐受化療，醫生結合患者病情（同時患有彌漫大B細胞淋巴瘤和系統性紅斑狼瘡），最終為王女士設計了復合雙靶點CAR-T細胞免疫療法。
慶幸的是王女士的CAR-T治療非常順利，在“改造升級”的CAR-T（CD19/BCMA）回輸后，她并沒有出現嚴重的并發癥。在整個治療過程中，她只出現了不到一周的輕低燒，而且精神狀態良好。
回輸一個月復查：
彌漫大B細胞淋巴瘤完全消失，不用坐輪椅，可以依靠拐杖慢慢走路；
回輸兩個月復查：
她可以脫離拐杖自己走路；
回輸九個月復查：
王女士體內B細胞恢復正常水平，所有與紅斑狼瘡有關的自身抗體全部轉陰，表示她體內的免疫功能重建，這意味著她的紅斑狼瘡已經 "臨床治愈"，也許再也不用每天吃藥了。
前有王女士成為全球首個使用復合雙靶點 CAR-T 細胞免疫療法成功 “臨床治愈” 彌漫大 B 細胞淋巴瘤和紅斑狼瘡的案例。后有德國研究團隊用CAR-T細胞療法成功治療了患有嚴重系統性紅斑狼瘡的20歲女性患者。至此，研究團隊始終在不斷探索療效更好、風險更小的 CAR-T 細胞治療方法。
綜上所述，CAR-T療法在研究道路上顯示出了較為滿意的實驗結果，對蝶友而言無疑是令人十分欣喜的消息，但目前此療法治療系統性紅斑狼瘡依然僅在研究階段并且價格昂貴，希望將來能夠進一步開展臨床試驗，為蝶友提供更加安全、有效、低價的精準治療新希望，在有生之年能夠看到狼瘡被“治愈”的好消息！
夸克醫藥關注Car-T領域的發展
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