2021-08-17
為鼓勵新藥創制，嚴格審評審批，提高藥品質量，促進產業升級。原CFDA于2016年3月發布了《化學藥品注冊分類改革工作方案》，對化學藥品注冊分類進行改革，重新定義“新藥”，并將其進一步分為1類新藥（創新藥）和2類新藥（改良型新藥）。
在開發新靶點越來越難、仿制藥競爭越來越大的情況下，對于無法承擔創新轉型的仿制藥企業，改良型新藥正在成為一個比較優勢的選擇。
一、改良型新藥研發流程和特點
改良型新藥是指在已知活性成分的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應癥等進行優化，且具有明顯臨床優勢，境內外均未上市的藥物，注冊分類為2類。 改良型新藥是對已知活性成分的上市藥品進行優化，被改良藥品的結合靶點、作用機制、藥效學數據、藥動學數據、有效性證據和安全性特征均較為明確。
因此，化藥改良新藥的臨床研發可借鑒已上市藥品的臨床開發經驗，立足于明確的臨床需求——如現有已上市藥品療效待提高、毒性待改善或給藥方式待優化等，進行優化；開展必要的臨床試驗，通常在臨床試驗中對臨床優勢進行概念驗證，并最終確證。
二、 國內外制藥格局
國際制藥巨頭模式成熟，新型制劑平臺企業近年快速發展。龍頭企業原研產品的迭代從產品即將上市就開始布局，從而延長公司專利藥的生命周期。為了縮短研發周期，尋找最佳的給藥途徑，專利藥企業通常采用“合作研發”的模式，即與第三類新型制劑技術型企業合作開發產品，例如Biovail、Nektar等，它們擁有領先的技術水平，是專利藥企業理想的合作伙伴。
涉足2類新藥企業較少，規模型藥企與藥物釋放系統（DDS）平臺共求發展。國內2類新藥屬于起步階段，市場上涉足企業較少且較為分散。與美國類似，我國2類新藥企業也可分為兩類：一類為具有一定規模的創新藥企業，以綠葉、科倫為代表；另一類為新型藥物DDS平臺公司，以越洋醫藥、科信必成等企業為代表。
三、國內外改良型新藥獲批概況
1、國內改良型新藥發展進程加快截至2021年3月底，CDE一共公布了787個2類化學藥改良型新藥受理號，其中2.4類（新適應癥）受理號最多，占比達到近60%，其次是2.2類（新劑型），2.1類（改晶型）和2.3類（新復方制劑）最少。
改良型新藥與仿制藥相比，無論是結構改良、劑型改良、新復方制劑或者新適應癥，都有一定技術或專利壁壘，但是改良型新藥相較仿制藥有3~4年的監測期，生命周期明顯拉長，回報率也顯著提升，因此近幾年國內發展進程逐步加快。
2、國外505b（2）申請獲批產品數量不斷攀升近10年美國通過505(b)(2)申請獲批的產品快速增加，2017年環比增長40%，2019年申請獲批的產品達64個。505b(2)途徑申報的新藥漸成研發主力，改良型新藥已成新藥研發大勢。
四、熱門的新型制劑平臺分類
釋藥系統的創新實際上離不開制劑技術、藥用輔料、給藥裝置、制劑設備、檢測設備和包裝材料的創新，涉及多學科，我國除了一些追蹤式創新外(例如冷凍干燥型口崩片)，在制劑技術創新方面總體上相比國外水平存在較大的差距。
基于我國與國際藥劑研發水平的差距，近些年我國重點加強了對滲透泵、微孔膜、長效緩釋、靶向、定時脈沖等國際先進劑型及相關輔料研究。1995年我國藥物制劑國家工程研究中心創建，率先在國內建立了多個新型制劑技術平臺，例如激光打孔滲透泵控釋片、緩釋微粒、緩釋混懸劑、生物黏附制劑、經皮給藥制劑、長效注射微球、注射用脂質體等技術平臺，并設計制造了相應的設備和生產線。
五、中國改良型新藥的特點和問題
1、改劑型、新適應癥成為主流
2.2 類改良型新藥主要針對新劑型、新工藝等改進，不改變藥物的藥理活性，主要通過劑型的優勢體現產品的臨床優勢，因此相對較為簡單，且具有很明確的研發目標。同時因為活性成分未改變，很多改進不需要做大型臨床驗證，只需要通過 BE 試驗證明其藥動學一致即可。在成本方面要小得多，這也符合我國目前企業的特點，所以申報數量呈逐年增多的趨勢。
2.4 類改良型新藥是新適應癥的申報，國外申報數量較多，就目前申報的藥品種類來分析，主要集中在腫瘤這一塊，進口注冊基本上被輝瑞、禮來、諾華、阿斯利康、勃林格殷格翰等這些跨國大公司占據。這主要是因為新出的抗腫瘤藥物的適應癥只會有條件批準某一種腫瘤，隨著研究的更加深入和治療時間越來越長后，發現對其他腫瘤也有效，又會再次申報，故出現這樣的局面，國內的情況也是一樣的。
2、2.1 類和 2.3 類研發熱度較低
總覽國內改良型申報數據發現，2.1 類和 2.3 類改良型新藥申報較少，主要是由于目前國內的藥企普遍偏小，研發實力不強，只有極少數藥企具有開發這類新藥的能力，其次這兩類新藥必然會做大型臨床研究以證明其療效，研發時間長、風險相對較大
六、國內外代表性企業和技術平臺
1、國外費森尤斯集團是一家提供透析、輸液和臨床營養治療產品，醫院與家庭醫療護理以及配套服務的醫療公司，集團總部位于德國巴登洪堡。業務包括五大分支，分別是Fresenius Medical Care（透析設備和產品）、Fresenius Kabi（輸液治療和臨床營養）、Fresenius Helios（醫院集團）、Fresenius Vamed（全球醫療保健項目設計、建設與運營管理）、Fresenius Biotech（基因治療、移植和再生藥物研發）。
費森尤斯醫療是透析產品和透析服務方面的優秀企業，也是一家為重癥和慢性病患者提供臨床營養和液體治療的跨國公司。所從事的領域，歐洲市場居首位，在亞太和拉丁美洲市場也有重要位置。
近年，費森尤斯獲批的505(b)(2)均為注射劑，品種包括甲硫新斯的明注射液、阿加曲班注射液、鹽酸莫西沙星注射液、注射用鹽酸高血糖素、對乙酰氨基酚注射液、注射用硼替佐米、注射用醋酸卡泊芬凈、注射用替加環素、鹽酸帕洛諾司瓊注射液、葡萄糖酸鈣注射液、氟維司群注射液等。
2、國內
綠葉制藥集團有限公司是一家以研發為基礎的新型制藥企業，通過幾個關鍵并購，目前形成了腫瘤、心血管及消化代謝藥物三大業務板塊，并擁有5個研發平臺、4項核心技術。其長效及緩釋技術平臺，可以針對臨床需求制定藥物的釋放速度和周期，減低給藥頻率，均勻釋放藥物，提高療效，降低副作用，其特有的微球技術可以使藥物以溶解或分散的形式包埋于生物可降解聚合物基質微粒中，透過皮下或肌肉注射實現2周、4周、8周或更長時間的藥物釋放，保持長效、穩定的藥物濃度，充分提高療效，降低副作用，打破了歐美等發達國家對此技術的壟斷。
海外布局：綠葉制藥是最早在國際市場進行臨床試驗的中國制藥公司之一。目前在中樞神經系統領域，公司已有4個創新制劑在美國、歐洲、日本等地區開展注冊及臨床研究，并取得突破性進展。
國內布局：綠葉制藥在國內擁有9個處于不同開發階段的主要改良型新藥在研產品，包括3個抗腫瘤藥物、6個中樞神經系統藥物。
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