2025-03-12
CAIX（碳酸酐酶IX）是一種由459個氨基酸殘基構成的跨膜蛋白，作為腫瘤相關酶在多種惡性腫瘤中特異性高表達。其表達受HIF-1α信號通路調控，尤其在腫瘤低氧微環境中呈現顯著上調特征。該酶通過催化二氧化碳水合作用參與細胞pH穩態調節，其異常活化可促進腫瘤細胞在酸性微環境中的適應性生存與增殖。在透明細胞腎細胞癌（ccRCC）中，約90%的病例因VHL基因缺失導致HIF-1α持續性核內蓄積，繼而引發CAIX的異常高表達。這種分子級聯反應不僅引起細胞外微環境酸化，更通過干擾細胞黏附信號通路促進腫瘤細胞脫離原發灶，顯著增強其侵襲轉移潛能。盡管CAIX已被國際學界公認為腎癌診療的關鍵分子靶點，但截至目前，全球范圍內尚未有靶向該蛋白的臨床治療藥物獲批上市，這一現狀凸顯了該領域藥物研發的迫切需求與重要研究價值。
由Telix Pharmaceuticals研發的放射性診斷藥物89Zr-DFO-girentuximab（TLX250-CDx）目前已成為透明細胞腎細胞癌（ccRCC）診斷領域進展最快的靶向性PET顯像劑。該創新探針在關鍵性III期ZIRCON臨床試驗中取得突破性進展，不僅達成所有主要終點指標，更全面覆蓋次要終點參數，其優異性能已通過權威臨床驗證。研究數據表明，該顯像劑對ccRCC的診斷敏感性和特異性均達到國際領先水平，展現出顯著的臨床應用潛力，有望重塑現有臨床診斷路徑，為精準無創診斷建立新標準。
DPI-4452是一種與CAIX高親和力結合的環肽，是由3B Pharmaceuticals GmbH開發，后獨家授權給Debiopharm（Debio 0228/0328）。2024年2月，Michael S. Hofman教授展示了[68Ga]Ga-DPI-4452在ccRCC患者上的出色的成像，并加速推進[177Lu]Lu-DPI-4452治療的后續評估，打算通過"診斷探針+治療核藥"組合拳形成診療閉環，構建CAIX靶點核藥診療一體化“護城河”。
PD-32766是PeptiDream公司開發的一種新型高選擇性環肽核藥，是通過其專有PDPS技術發現的，并在其全資子公司PDRadiopharma進行體內成像和療效的研究優化。2023年12月，PeptiDream宣布與日本國立癌癥中心合作加速開發該探針以進行64Cu-PD-32766的首次人體臨床成像研究。
此前披露的數據顯示，PD-32766、63Cu-PD-32766 和 175Lu-PD-32766 （natCu、natLu）對CA9的親和力小于0.2 nM。在體內生物分布實驗中，64Cu-PD-32766 和 177Lu-PD-32766 在給藥后4小時在腫瘤中表現出特異性的高攝取（64Cu-PD-32766 和 177Lu-PD-32766 分別為 88% 和 107% ID/g），并且在給藥后 48 小時在腫瘤中持續高保留（64Cu-PD-32766 和 177Lu-PD-32766 分別為 37% 和 51% ID/g）。其他正常組織中的最大攝取分別為 23% ID/g 和 9%ID/g（4小時后64Cu-PD-32766和 177Lu-PD-32766 的腫瘤/腎臟比為3.8和11.9）。在治療實驗中，177Lu-PD-32766（30 MBq/小鼠單次或QW x3）具有良好的耐受性，與對照組相比，給藥后45天的小鼠存活率顯著提高，這表明177Lu-PD-32766具有強大的腫瘤生長抑制作用。
在ASCO GU 2025研討會上，Dr. Toshihiro Horii介紹了一項針對透明細胞腎細胞癌（ccRCC）患者的64Cu-PD-32766的首次人體0期安全性、成像、藥代動力學和劑量測定研究。這項研究由Dr. Horii及其同事開展，peptidream開發的一種新型放射性配體劑PD-32766，該配體特異性結合CAIX（碳酸酐酶IX），并在復發的透明細胞RCC患者中進行了評估。研究在2024年5月14日至7月29日期間，對5名符合條件的透明細胞RCC患者進行了64Cu標記的PD-32766（64Cu-PD-32766）的靜脈注射，劑量為148 MBq（± 20%）。PET/CT成像在給藥后的不同時間點進行，同時根據需要進行生命體征、血液檢測和尿液分析。研究的主要終點是腫瘤病灶的患者水平PET攝取陽性率。次要終點包括陽性病灶數量、藥代動力學、估計輻射劑量以及不良事件的頻率和類型。
結果顯示，64Cu-PD-32766表現出良好的耐受性，未觀察到嚴重并發癥。在120分鐘時，患者的平均PET攝取陽性率達到了75%，而病灶水平的平均PET陽性率為96.2%。給藥后 60 分鐘和120 分鐘時，腫瘤攝取率最高，全身有效劑量為 0.102 ± 0.036 mSv/MBq。在所有器官中，胃和小腸的吸收劑量最高，分別為 0.712 ± 0.287 mGy/MBq 和 0.304 ± 0.067 mGy/MBq。研究證實腫瘤中的積累能夠持續較長時間，探針在給藥后 5 分鐘內血液濃度急劇下降，表明64Cu-PD-32766 具有良好的清除能力和快速從體內排出的特性。
2025年2月，貴州省人民醫院楊先騰教授與北京大學腫瘤醫院核醫學科楊志主任、朱華研究員為共同通訊作者在《Bioconjugate Chemistry 》期刊上正式發表名為“[177Lu]Lu-XYIMSR-01: A Novel CAIX-Targeted Radiotherapeutic for Enhanced Treatment of Malignant Glioma”的研究論文，該研究成功開發了一種新型的靶向藥物[177Lu]Lu-XYIMSR-01，為惡性膠質瘤的治療帶來了新的曙光。
在體外實驗中，[177Lu]Lu-XYIMSR-01對U87MG膠質瘤細胞的攝取率顯著高于HCT116細胞，表明其對CAIX高表達的腫瘤細胞具有高度特異性。在小鼠模型中，該藥物通過尾靜脈注射后，能夠在腫瘤部位快速富集，并通過微SPECT/CT成像清晰顯示腫瘤信號。24小時后，腫瘤部位的信號最為清晰，且藥物主要通過腎臟代謝排出體外，未在其他組織中檢測到明顯信號。
在生物分布研究中，[177Lu]Lu-XYIMSR-01在U87MG腫瘤中的攝取值在注射后2小時達到6.19%ID/g，并在72小時內仍保持較高水平（1.62%ID/g）。其腫瘤/肌肉比值（T/M）在24小時達到20.14，表明該藥物具有優異的腫瘤靶向能力。此外，該藥物在體內表現出良好的穩定性，即使在5%人血清白蛋白（HSA）和生理鹽水中孵育84小時后，放射化學純度仍保持在95%以上。在治療效果方面，研究團隊通過原位膠質瘤小鼠模型評估了[177Lu]Lu-XYIMSR-01的療效。實驗結果顯示，單獨使用[177Lu]Lu-XYIMSR-01或替莫唑胺（Temozolomide）化療均能抑制腫瘤生長，但兩者的聯合治療效果最為顯著。聯合治療組的小鼠生存率最高，腫瘤幾乎完全消失，且在治療后12天的腦部MRI掃描中未檢測到明顯腫瘤信號。
總之，本研究開發的[177Lu]Lu-XYIMSR-01是一種具有高度靶向性和治療潛力的新型放射性藥物。它不僅能夠特異性地靶向CAIX過表達的惡性膠質瘤，還能通過與替莫唑胺聯合使用顯著提高治療效果。這一成果為惡性膠質瘤的精準治療提供了新的思路和方法，有望在未來臨床應用中為患者帶來更大的生存獲益。然而，本研究仍處于動物實驗階段，樣本量有限，未來需要在更大規模的臨床試驗中進一步驗證其安全性和有效性。此外，研究團隊還將探索該藥物在其他CAIX過表達腫瘤中的應用潛力，為更多癌癥患者帶來希望。
2024年11月14日，江南大學附屬醫院核醫學科主任郁春景教授和付海田副研究員為共同通訊作者于核醫學與分子影像領域的頂級期刊《Journal of Nuclear Medicine》發表題為“Value of [68Ga]Ga-NYM046 PET/CT, in Comparison with 18F-FDG PET/CT, for Diagnosis of Clear Cell Renal Cell Carcinoma”的論文，研究旨在比較諾宇第二代腎癌核藥[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT與18F-FDG PET/CT在診斷清細胞腎癌（ccRCC）方面的效能。
本圖展示了5名患者（患者3、5、7、10和11）的代表性最大強度投影（maximum-intensity projections，MIPs）圖像，這些圖像比較了[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT和18F-FDG PET/CT的結果。在這些圖像中，兩種示蹤劑都顯示了在骨骼和淋巴結轉移中的特異性攝取（患者10和11），[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT在檢測原發腫瘤、肺轉移和胸膜轉移方面的表現優于18F-FDG PET/CT（患者3、5、7和11）。
這項研究納入了12名ccRCC患者，研究結果表明[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT相比于18F-FDG PET/CT在診斷清細胞腎癌（ccRCC）方面展現出更高的效能，特別是在檢測原發性腫瘤、受累淋巴結和遠處轉移方面：[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT能夠檢測到更多的原發性腫瘤（9 vs. 1）、受累淋巴結（95 vs. 92）和遠處轉移（137 vs. 127），并且[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT在原發性腫瘤的SUVmax中位數顯著高于18F-FDG PET/CT（13.5 vs. 2.4），表明其在腫瘤攝取方面更優。此外[68Ga]Ga-NYM046在原發性腫瘤中的攝取與CAIX的表達水平高度相關（R2=0.8274），這進一步證實了[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT在診斷ccRCC中的潛力。因此，[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT不僅為檢測ccRCC患者的原發性腫瘤、受累淋巴結和遠處轉移提供了一種有效的策略，而且有望成為未來診斷和監測ccRCC治療反應的有力工具，期待治療核藥也陸續公布研究進展。
在CAIX靶點診療一體化開發領域，全球藥企已形成"診斷先行、治療突破"的戰略布局格局。隨著診斷核藥TLX250-CDx（89Zr標記）進入FDA上市審評倒計時，治療性核藥研發競賽已進入白熱化階段。一方面，Debiopharm的68Ga/177Lu-DPI-4452憑借其卓越的靶向性和臨床潛力，率先搶占了治療性環肽核藥的賽道；另一方面，PeptiDream開發的PD-32766以及國內團隊研發的[177Lu]Lu-XYIMSR-01也緊隨其后，展現出強勁的競爭力。核藥企業們正加速布局CAIX靶點治療賽道，全力開展靶向性治療核藥的開發工作，競相爭奪首款治療性核藥產品的研發先機，這將不僅是技術實力的較量，更是一場戰略布局和推進速度的比拼，期待未來的突破進展。
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