2025-03-03
雙膦酸鹽背景概述
骨轉移又稱為轉移性骨病，是某些原發于骨組織以外的惡性腫瘤經血行轉移至骨組織引起的以骨損害、疼痛為主要表現的疾病，骨改良藥物是一類旨在緩解因骨轉移引起的 SREs 藥物的總稱，目前主要包括雙膦酸鹽類藥物和 RANKL 抑制劑（本文僅討論雙膦酸鹽類藥物）。在核醫學中，使用最普遍的診斷核藥99mTc標記的雙膦酸鹽衍生物，如全身核素骨顯像劑亞甲基二磷酸鹽（99mTc‐MDP）和羥亞甲基二磷酸鹽（99mTc‐HMDP），已作為骨單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）成像劑使用了超過40年。這類診斷核藥在腫瘤學和非腫瘤學領域都有廣泛應用，包括腫瘤分期、治療反應評估以及良性骨疾病的診斷。1968年第一個雙膦酸鹽被報道；1977年，第一代的依替膦酸鈉（Etidronate）由美國的寶潔（P&G）公司開發上市。基于依替膦酸鈉開發的治療性雙膦酸鹽核藥如[188Re]Re-Etidronate也已進行了臨床研究，顯示出一定的療效和改善患者生活質量的潛力。
雙膦酸鹽分子中P-C-P結構是其產生抑制骨吸收活性的必要條件。雙膦酸鹽分子中磷酸根上的氧原子能與鈣離子螯合，形成二配位體從而抑制骨吸收。雙膦酸鹽類藥物的藥效強度取決于各藥的碳原子上取代側鏈的類型，即C原子上的R1和R2側鏈取代基（上圖所示），R1側鏈取代基主要參與雙膦酸鹽與骨基質中的羥基磷灰石的結合，決定了雙膦酸鹽分子在體內能否迅速而選擇性地結合到骨基質表面。R2側鏈取代基對雙膦酸鹽類藥物抗骨質吸收的強度起著重要作用。一些雙膦酸鹽如第一代的依替膦酸鈉（Etidronate）和氯屈膦酸鈉（Clodronate）被破骨細胞攝取后代謝為非水解的具有潛在細胞毒性的腺苷三磷酸 (adenosine triphosphate, ATP) 類似物，并在細胞內大量堆積，使得ATP不能作為能量來源，從而抑制許多細胞內代謝性相關蛋白酶，對破骨細胞的生長起到抑制作用，促進破骨細胞凋亡，而達到抑制骨吸收的作用。
R2側鏈決定生物活性，對其抗骨質吸收的強度起著重要作用，取代基側鏈的長短對雙膦酸鹽的活性起決定性作用，適宜的碳鏈長度可提高藥物的穩定性和生物利用度。第三代雙膦酸鹽含有含氮R2側鏈，其抑制骨吸收和抗骨折能力顯著增加，如具有雜環結構的含氮雙膦酸鹽唑來膦酸鈉( Zoledronate)，顯示出更強的抗吸收效果。這些含氮雙膦酸鹽通過抑制甲羥戊酸生物合成途徑中的關鍵酶，如法尼基焦磷酸合酶（Farnesyl pyrophosphate synthase，FPPS）來發揮其作用。第二代雙膦酸鹽以側鏈含氨基為主要特點，抗骨質吸收的作用明顯優于第一代雙膦酸鹽；第三代雙膦酸鹽藥物的結構特點為在保留氨基中氮原子的基礎上，進一步延長側鏈長度或引入環狀結構，其抗骨吸收作用更強。
骨靶向放射性藥物在緩解骨痛方面展現出顯著的優勢，同時也面臨著一些挑戰。這些藥物能夠同時治療多個轉移灶，具有可重復性，并且可以與其他治療方法（如化療、放療等）聯合使用，以增強治療效果。例如，氯化鍶（89Sr）注射液和[153Sm]釤-EDTMP等藥物在緩解骨痛方面表現出較高的響應率，分別為60-95%和40-97%，并且疼痛緩解通常在給藥后數天內開始，持續時間可達數月。此外，多菲戈®(氯化鐳[223Ra]注射液)不僅在緩解疼痛方面有效，還在延長生存期方面顯示出顯著優勢，盡管其成本較高且全球可用性有限。骨靶向放射性藥物也存在一些問題，比如這些藥物的療效在不同患者之間存在差異，部分患者可能對治療無響應；放射性藥物的使用受到患者腎功能、骨髓儲備和預期壽命等因素的限制。因此，開發易于獲取、成本效益高且療效顯著的新骨靶向放射性藥物迫在眉睫。
伊班膦酸鈉(Ibandronate)是由瑞士羅氏制藥公司開發的第三代雙膦酸鹽類，注射劑最早于1996年在歐盟獲批上市，用于治療惡性腫瘤所致高鈣血癥及多發性骨髓瘤和實體瘤的骨轉移等，并可預防和治療骨質疏松癥，是目前適應證最廣的雙膦酸鹽藥物，其特點是高效、作用時間長、低毒、使用方便、可以長間歇給藥等。2019年，伊班膦酸鈉注射液（Bondronat）在國內上市，目前伊班膦酸鈉注射液已被納入中國醫保乙類藥品范疇，米內網數據顯示，2022年該藥物在中國公立醫療機構終端銷售額突破10億元大關，市場前景廣闊。西南醫科大學附屬醫院核醫學科團隊在基于該結構成功開發出新型放射性藥物（68Ga/177Lu-DOTA-IBA），該藥物展現出諸多優異特性，藥代動力學表現良好，即便在低劑量下也能發揮出顯著的療效，且耐受性強，未出現明顯不良反應，為患者帶來了新的希望。
2021年11月，西南醫科大學附屬醫院核醫學科開發并完成了骨靶向核藥TBM-001的發明專利申請（CN114230610A已授權）、PCT國際專利申請（WO2023092830A1）；2022年12月8日，四川科倫博泰生物醫藥股份有限公司與西南醫科大學附屬醫院在瀘州舉行了“生物靶向藥物國家工程研究中心”共建揭牌儀式暨工作推進會議，此次雙方成功轉化簽約，將促進我國鎵68/镥177診療一體化放射性藥物發展；2023年9月14日，西南醫科大學附屬醫院發明專利成果轉化簽約儀式成功舉行，四川科倫博泰生物醫藥股份有限公司向西南醫科大學附屬醫院支付合同首付款及開發里程碑共計3850萬元獲得TBM-001項目的全球獨家權益，包括在全球范圍內開展項目的研究、開發、生產、商業化推廣以及全球的分許可權利，瀘州市人民政府副市長羅素平，西南醫科大學副校長聶敏海，科倫集團董事長劉革新，科倫博泰總經理葛均友，西南醫科大學附屬醫院書記徐勇、院長江涌等出席此次簽約儀式。
截至2024年6月，已有一千多例，來自多個國家、地區的骨轉移患者接受TBM的診治，并從中獲益，是一種很有前途的靶向治療骨轉移、控制骨轉移進展、提高晚期骨轉移患者生存率和生活質量的放射性藥物。近日發表在Clin Nucl Med (IF=10.6)期刊的一項研究共納入69名骨轉移患者，旨在評估177Lu-DOTA-IBA在治療腫瘤骨轉移中的療效和安全性。
這項研究（ChiCTR2200064487）為單中心、單臂、前瞻性臨床研究，于2021年11月至2023年2月進行。研究納入年齡≥18歲、經組織學證實的惡性腫瘤且通過99mTc-MDP骨掃描確認的多發骨轉移患者，要求治療前4周內未接受放化療，且預計生存期至少3個月。排除標準包括99mTc-MDP骨掃描呈超掃描現象、脊髓壓迫或病理性骨折、合并DIC或嚴重骨髓造血功能障礙以及妊娠或哺乳期。治療時，靜脈注射370-2590 MBq的177Lu-DOTA-IBA，并進行生理鹽水沖洗。治療后，密切監測患者的生命體征和一般狀況，包括疲勞、發熱、惡心、嘔吐、腹瀉和食欲變化等。在治療后3天、1周、2周、4周和8周評估KPS和疼痛評分，1、2、4和8周評估血液生物標志物。治療后8周進行68Ga-DOTA-IBA PET/CT評估影像學反應。根據患者的意愿和臨床情況決定后續治療。
這項研究與以往研究相比，樣本量更大，多劑量給藥比例更高，確認了177Lu-DOTA-IBA在緩解骨痛方面的療效。與其他放射性藥物相比，177Lu-DOTA-IBA的疼痛緩解率相似，但直接比較存在困難。
一位33歲的乳腺癌骨轉移患者在接受了1850 MBq的177Lu-DOTA-IBA治療后，其疼痛癥狀在短短一周內便得到了完全緩解，而其Karnofsky表現狀態（KPS）評分也在兩周后升至100分。在治療后的8周隨訪中，通過68Ga-DOTA-IBA PET/CT影像復查發現，該患者的骨轉移病灶示蹤劑攝取量顯著下降，SUVmax值從治療前的高水平降至10.2，綜合影像學與臨床表現，該患者的治療效果被評定為部分反應（PR），這一結果印證了177Lu-DOTA-IBA在緩解疼痛、提升生活質量方面的卓越能力，彰顯了其在促進骨轉移病灶修復、改善患者預后方面的巨大潛力。
總之這項最新的研究結果顯示177Lu-DOTA-IBA治療后，患者的疼痛緩解率和Karnofsky表現狀態（KPS）改善率均較高，分別為79.3%和74.2%。影像學評估顯示，部分緩解率達到27.1%，表明該藥物在影像學上也具有一定的療效。此外，不良血液學事件的總發生率為15%，主要為輕度或中度，顯示出良好的安全性。總體而言，177Lu-DOTA-IBA作為一種骨靶向放射性藥物，在緩解骨轉移患者的疼痛、改善生活質量以及在影像學上取得一定療效方面表現出顯著的優勢，且具有良好的耐受性，為骨轉移的治療提供了一種有前景的新選擇，為患者帶來福音。
唑來膦酸(zoledronicacid)是繼帕米膦酸二鈉(pamidronate)之后的第3代二膦酸鹽類(diphosphonates)藥物注射用唑來膦酸濃溶液由諾華公司開發，于2000年首次在加拿大上市，2001年8月首次在美國獲批上市，2008年原研藥品在我國獲批上市，目前已在歐盟、美國等80多個國家廣泛使用，基于此開發的放射性藥物便是177Lu-DOTA-唑來膦酸 ( 177Lu-DOTA-ZOL)，上圖為Meckel等人（Frank Rösch教授為通訊作者）在2017年發表的關于DOTAZOL的合成路線。
2021年1月，這項納入9例患有去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）且僅存在骨轉移的患者，評估了177Lu-DOTA-唑來膦酸（177Lu-DOTA-ZOL）在治療骨轉移中的安全性與劑量學臨床研究結果公布。患者接受單次治療劑量的177Lu-DOTA-ZOL（平均5,780 MBq），隨后在7天內進行多次三維全身SPECT/CT成像及靜脈血樣采集，以評估主要器官和腫瘤病灶的劑量學。結果顯示177Lu-DOTA-ZOL在所有患者中均顯示出快速攝取和在骨病灶中的高滯留，以及從血液中的快速清除。在該研究隊列中，骨腫瘤病灶、腎臟、紅骨髓和骨表面的平均吸收劑量分別為4.21Gy/GBq、0.17Gy/GBq、0.36Gy/GBq和1.19Gy/GBq，紅骨髓被確定為劑量限制器官，中位最大耐受注射劑量為6.0GBq，可能使個別患者（4/8）的紅骨髓劑量超過2Gy閾值，因此該研究認為，應考慮個性化劑量學給藥以避免個別患者出現嚴重的血液毒性。
2015年8月，ITM集團宣布其子公司ITG GmbH成功引進了DOTA-Zoledronate這種用于骨靶向放射性核素治療和診斷骨轉移的藥物，將其孵化至商業化市場；2021年12月27日，遠大醫藥(512.HK)集團與德國ITM Isotope Technologies Munich SE達成產品戰略合作，遠大醫藥將按照產品審批進度和銷售情況，支付不超過5.2億歐元的授權簽約費及里程碑款項，以獲得ITM公司開發的3款全球創新型放射性核素偶聯藥物(RDC)在大中華區(中國大陸、香港、澳門、臺灣)的獨家開發、生產及商業化權益，包含這款用于治療惡性腫瘤骨轉移的ITM-41（177Lu-zoledronate）；2022年02月，遠大醫藥與德國ITM 訂立股權投資協議，以2,500萬歐元認購ITM公司的新股份，等于其擴大后股本的約1.31%。此次股權投資將會進一步加深遠大醫藥與ITM公司的戰略合作，為公司在全球進行放射性核素藥品的產、研、銷之全產業鏈布局奠定了堅實的基礎。
同類藥物還有錸[188Re]依替膦酸鹽注射液。前文已提到，1977年，這款第一代雙膦酸鹽藥物依替膦酸鈉上市，依替膦酸鹽（HEDP）作為一種親骨性化學藥物，其作用機制明確且安全性高，作為最早上市的雙膦酸鹽類藥物，依替膦酸二鈉通過與骨表面的羥磷灰石結合，抑制破骨細胞活性。然而其藥物活性和結合力相對較弱，可能導致骨鈣化抑制、干擾骨形成，甚至誘發骨折。基于此結構開發的錸[188Re]依替膦酸鹽注射液，188Re-羥基亞乙基二膦酸鹽（hydroxyethylidenediphosphonate，HEDP，188Re-HEDP）是一種具有顯著療效的放射性藥物能緩解轉移性骨痛并改善健康相關生活質量和生存時間。
錸[188Re]依替膦酸鹽注射液由東誠益泰與中國科學院上海應用物理研究所共同開發，屬于Ⅰ類骨靶向放射性治療藥物，主要用于惡性腫瘤骨轉移治療，現已完成Ⅱ期臨床試驗。放射性核素188Re可發射β射線和γ射線，半衰期約為17h。其中，β射線的最大能量約為 2.12MeV。高能的β射線在軟組織的最大射程為10.4mm，平均的穿透深度為3.1mm，適合內照射治療。HEDP對骨骼中的羥基磷灰石（HAP）有很強的親和力，被放射性核素188Re標記后，可以使放射性核素188Re導向分布，并聚集在骨質上，尤其是骨轉移病灶部位，從而發揮對骨轉移病灶的輻射生物效應。
2001年的一項臨床研究包括61名患有肺癌、前列腺癌、乳腺癌、腎癌、鼻咽癌和膀胱癌等不同類型晚期癌癥的患者，這些患者接受了1.1GBq（31mCi）到6.9GBq（188mCi）的188Re- HEDP治療。治療后，患者在最初的兩個月內每周接受一次隨訪，之后每月隨訪一次，最長隨訪時間為1年。此外，該研究在治療前后6周內還進行了血液功能測試。疼痛反應根據三點疼痛評分量表（完全緩解、顯著緩解和最小緩解）進行評估。研究結果顯示，總體上80%的患者在治療后迅速且顯著地緩解了骨痛。具體到不同腫瘤類型，肺癌患者中77%、前列腺癌患者中80%、乳腺癌患者中83%、膀胱癌患者中100%、腎癌患者中50%、鼻咽癌患者中50%以及其他腫瘤類型患者中87%的疼痛得到了緩解，且未出現嚴重的副作用或血液毒性。總之，這項大規模臨床試驗驗證了Re-188 HEDP作為一種有效的放射性藥物，在治療各種腫瘤類型引起的疼痛性骨轉移方面具有顯著療效。
自20世紀80年代末以來，一種與乙二胺四甲基膦酸鹽（EDTMP）相關的雙膦酸鹽衍生物，被用153Sm (t1/2 = 1.9days; Eβ-max = 0.81MeV) 放射性核素標記，用于緩解由骨轉移引起的疼痛。兩項臨床試驗表明，與安慰劑相比，這種標記的雙膦酸鹽在緩解疼痛方面有效，并且與89Sr和32P相比，其毒性特征有所改善，這表明153Sm-EDTMP作為一種放射性藥物，在骨轉移疼痛管理中顯示出一定的療效和安全性，為患者提供了一種治療選擇。Ethylenediaminetetramethylene phosphonic acid (EDTMP) 與1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetramethylene phosphonic acid (DOTMP) 屬于不同的螯合劑，都是多氨基磷酸類配體，以此開發的核藥分別為153Sm-EDTMP與153Sm-DOTMP。EDTMP是線性配體，而DOTMP是環狀配體，二者在結構、性質和應用上有顯著區別，DOTMP相較于EDTMP而言，與放射性金屬離子結合時更為穩定，主要用于放射性藥物的制備，特別是在骨靶向治療和診斷中；在生物分布上，兩者都濃聚在骨組織，但 DOTMP 的血液清除速度比 EDTMP 快，153Sm-DOTMP已在臨床前和早期臨床試驗中顯示出安全性、有效性。
QSAM 的CycloSam® (Samarium-153 DOTMP) 最早是由 IsoTherapeutics Group LLC 開發的，2024年2月7日，Telix Pharmaceuticals Limited宣布與QSAM Biosciences, Inc.簽署收購協議，旨在收購QSAM及其主要藥物Samarium-153-DOTMP（153Sm-DOTMP）。此次收購旨在為Telix的前列腺癌治療特許經營權提供一個補充和早期商業切入點。2024年5月2日，Telix宣布完成對QSAM的收購，步入商業孵化階段。
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