2025-03-03
目的：綜合分析全球放射性藥品監管法規體系，為促進我國放射性藥品的研發及完善監管措施提供參考。
方法：本研究采用文獻綜述和比較分析的方法。通過收集和整理美國、歐盟、加拿大和中國的放射性藥品相關法規、指導原則，各國監管體系的結構、職能以及監管策略，分析各自的特點和差異。結合全球放射性藥品行業的發展趨勢，探討了監管新趨勢及其對行業的潛在影響。
結果與結論：各國在放射性藥品的監管上存在異質性，但共同面臨著確保藥品安全性、有效性和質量控制的挑戰。隨著醫療科技的進步和行業需求的變化，放射性藥品監管需要更加靈活和創新的策略，全球放射性藥品監管正向著加快創新藥物開發和上市、建立新技術指南、簡化審批流程以及加強國際協調和標準統一的方向發展。
放射性藥品；監管框架；藥學研究；非臨床研究；臨床研究；國際協調
放射性藥品是一類特殊的藥物，它們含有放射性同位素，可以被用來診斷各種疾病，如癌癥、心臟病和某些神經系統疾病，或用于治療一些特定的病癥，例如前列腺癌、甲狀腺癌。這類藥物通過注射、口服或其他方式進入患者體內，放射出的射線或粒子可以通過特殊設備檢測并形成圖像，或直接對病灶區域產生治療作用。它們的獨特性使得其在診斷和治療特定疾病時更加精確和有效。隨著科學技術的發展，新的放射性藥品和應用方法不斷被開發，為疾病的診斷和治療提供了更多可能。
放射性同位素的特點使得放射性藥品的研發、使用和監管均具有特殊的挑戰性，如放射性藥品的放射性活度會隨著時間減少，必須在最佳放射性活度范圍內進行試驗或臨床使用；放射性藥品化學劑量很低，單次使用化學量大多限于微克水平，劑量必須精確控制，以確保治療效果和最小化輻射損傷；生產放射性藥品需要特殊的設備和設施，如回旋加速器、反應堆等，即時生成所需的放射性同位素；研發、運輸、使用過程中需要采取嚴格的輻射防護措施，以保護人員和環境免受放射性污染；此外，還需要嚴格執行放射性廢物的特殊處理措施等。
因為放射性藥品的特性以及對人體和環境的潛在影響，各國監管機構在放射性藥品的研發、生產、運輸、使用和廢棄處理等各個環節都有不同于其他藥品的特殊考量，以確保人員和環境安全；同時，還需要監管機構、生產商、醫療機構和其他相關方面的密切合作和嚴格執行及遵守有關規定。
本文旨在綜合分析全球放射性藥品監管法規體系，探討其在研發、生產、使用及廢棄處理環節的監管特征及挑戰。通過對比美國、歐盟、加拿大和中國等主要國家和地區的監管框架，探索不同監管體系的職能分配、法規技術指南以及其對放射性藥品行業發展的影響，進而為放射性藥品的安全、有效管理提供參考。
美國
美國核管理委員會（Nuclear Regulatory Commission，NRC）成立于1974年，是美國原子能委員會中獨立出來的機構之一。NRC的主要作用是保護公眾健康和核能相關安全問題。該委員會負責監督反應堆的安全和保衛、反應堆的許可證頒發和更新、放射性材料的許可證頒發、放射性核素的安全許可證頒發以及乏燃料的管理，包括貯存、安全、回收和處置。NRC還監管放射性材料的醫療應用，包括涉及輻射暴露的監管法規的制定。NRC直接監管所有聯邦機構以及州立機構的放射性材料的醫療應用。
而放射性藥品的注冊管理歸屬藥品管理，由美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration， FDA）負責。
歐盟
歐盟通過《放射性藥品指令》（Directive on Radioactive Medicinal Products）對放射性藥品的監管進行統一規范。該指令規定了放射性藥品的注冊、監管和申請流程，以確保其在歐盟內部的安全和有效使用。
根據《放射性藥品指令》，歐盟成員國需要確保放射性藥品符合歐盟的質量、安全和有效性標準，并且需要進行相應的許可和監管。此外，歐盟委員會通過歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）負責協調和監督放射性藥品的注冊并制定相關技術要求，以確保在歐盟內部形成統一的監管體系。
加拿大
加拿大核安全委員會（Canadian Nuclear Safety Commission，CNSC）負責放射性藥品在放射性材料的處理、運輸、包裝、進口、出口、儲存和處置方面輻射安全的資質管理。CNSC還監管用于制備放射性核素的設備，如核反應堆、醫用直線加速器和回旋加速器的使用資質管理。
加拿大針對放射性藥品的監管設立了生物和放射性藥品管理局（Biologic and Radiopharmaceutical Drugs Directorate，BRDD），該機構隸屬于加拿大衛生部，負責監管加拿大的生物藥物（包括疫苗在內的活源產品）、放射性藥品以及供人類使用的細胞、組織和器官。BRDD負責確保這些藥物的質量、安全和有效性，并監督其在加拿大的注冊、許可等。
中國
國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）負責對放射性藥品的臨床開發及注冊審批進行監管。我國生態環境部作為國務院核與輻射安全監督管理部門，負責核與輻射安全的監督管理，擬訂有關政策、規劃、標準，并牽頭負責核安全工作協調機制的相關工作。此外，該部門還參與核事故應急處理，負責輻射環境事故應急處理工作，監督管理核設施和放射源安全及核設施、核技術的應用，伴有放射性礦產資源開發利用中的污染防治。此外，生態環境部還負責對核材料進行管制和對民用核安全設備設計、制造、安裝活動實施監督管理。
此外，我國涉及放射性藥品監管的部門還包括交通運輸部、工業和信息化部、公安部、商務部、海關總署，以及國家衛生健康委員會和國家國防科技工業局。這些部門共同參與對放射性藥品全生命周期不同環節的監管。然而，這種管理模式可能存在交叉重疊，甚至要求不一致的地方，相關部門缺乏主導和協調統一。
不同國家和地區監管主體及其職能小結
由于監管體系設置及職能的不同，有些國家依據放藥的特殊性相對系統集中地管理放射性藥品的各個環節，如美國和加拿大由核監管委員會負責反應堆、核素、放射性廢物以及相關人員資質的監管，藥監機構主要負責放射性藥品注冊及生產的監管；我國涉及多部門監管。詳見表1。
放射性藥品的定義及相關物質的管理
美國
聯邦法規對放射性藥品定義為（1）通過發射核粒子或光子表現出不穩定核的自發解體擬用于診斷或監測人類疾病的藥品；或（2）擬用于制備此類物品的任何非放射性試劑盒或核素發生器。診斷性放射性藥品通常是含有放射性核素的化學藥品或生物產品，放射性核素通常與配體或載體相連。
FDA根據ICH Q7原則，將放射性元素前體、發生器、配體定義為中間體，可歸檔藥物主文件（Drug Master File，DMF），并要求按照GMP（Good Manufacturing Practice）生產。
歐盟
根據EMA指令2001/83/EC及歐洲藥典，放射性藥品包括（1）含有一種或幾種放射性核素的制劑；（2）放射性核素發生器；（3）與核素發生器配套使用，制備放射性藥品的冷藥盒；（4）放射性核素前體。
歐盟規定對于核素發生器、藥盒、放射性前體和工業制備的放射性藥品都需要獲得上市許可（MAA），其中放射性核素發生器、放射性核素前體不能單獨使用，僅可作為放射性配體類藥物的一部分使用。
加拿大
在加拿大銷售的所有藥物均受《食品和藥品法》的約束。放射性藥品被列在《食品和藥品法》的附表C中。在加拿大的《食品和藥品法》（C.03.201）中，對放射性藥品的定義涵蓋了用于診斷或治療的放射性同位素，以及制備放射性藥品過程中所需的藥物組成和相關物質，包括發生器、制備藥盒等。
根據《食品和藥品法》第3部分的要求，對于非放射性試劑盒（冷藥盒）應按照藥品管理，單獨申請上市許可，獲得批準后，被賦予藥品識別號（Drug Identification Number，DIN）。
中國
《中華人民共和國藥品管理法》及《放射性藥品管理辦法》中對放射性藥品的定義為用于臨床診斷或者治療的放射性核素制劑或者其標記藥物。2024年國家藥品監督管理局組織起草的《放射性藥品生產檢查指南》征求意見稿中規定，放射性藥品指含放射性核素的用于臨床診斷或者治療的制劑及其標記藥物，包括醫用放射性核素發生器及其配套藥盒、正電子類放射性藥品、放射性體內植入制品、即時標記放射性藥品、放射免疫分析藥盒、其他反應堆和加速器放射性藥品。但放射性藥品前體、核素、發生器的監管注冊路徑尚未明確。
藥學研究指導原則
美國
尚未出臺針對放射性藥品特殊性的藥學技術指導原則，共性指導原則參考美國聯邦法規和美國藥典（United States Pharmacopeia，USP）。
歐盟
EMA發布的《放射性藥品指導原則》規定了放射性藥品上市許可或藥品變更申請申報資料的提交要求。歐洲藥典總論中有針對放藥化學前體的技術要求，各論中也有針對一些具體放射性核素的標準要求。
加拿大
加拿大針對放射性藥品，除需依據GMP一般性指導原則（GUI-0001），還對放射性藥品（GUI0026）、PET放射性藥品（GUI-0071）、放射性臨床試驗藥物GMP標準（GUI-0036）增加了相應的指導原則，都可在GMP法規中找到。對于新藥，在適當范圍內要有連續3批驗證數據，以驗證其在制備過程中有充分的質控，從而能可靠地生產出合格產品。分析方法應適當控制，對于Ⅰ期臨床研究來說，必須進行無菌和內毒素檢測。有效期須有藥物穩定性數據的支持，如果涉及運輸，必須對運輸條件進行測試。需要說明關鍵原料（如核素和前體）的來源、生產和規格，如果前體不是購買的，則需額外提供前體相關信息。必須提供證據證明藥物和前體已被表征，且雜質（潛在的和實際存在的）已被評估。必須描述用于分析的參考標準。
中國
國家藥品監督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）目前已陸續發布了針對放射性藥品的藥學指導原則，如《放射性化學仿制藥藥學研究技術指導原則》、《氟[18F]脫氧葡糖注射液仿制藥藥學研究技術要求（試行）》，兼顧放射性藥品的共性問題及亟待解決的問題建立了專門的指導原則。
非臨床研究指導原則
美國
FDA頒布了一系列非臨床指導原則，包括《腫瘤治療用放射性藥品非臨床研究和標簽建議》、《治療用放射性藥品遲發放射毒性的非臨床評價》、《微劑量放射性診斷藥物的非臨床研究建議》。
歐盟
成員國必須遵循國際人用藥品注冊技術要求協調會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）（M3），以及EMA發布的《放射性藥品非臨床要求指導原則（草案）》。該指南涵蓋了診斷和治療用放射性藥品，描述了在申請上市許可或臨床試驗時需要提交的與放射性藥品非放射性部分相關的非臨床數據。
加拿大
加拿大采納ICH（M3），并發布了《放射性藥品、配套藥盒和發生器：附件C藥物的提交信息》。
中國
為推動和規范中國放射性診斷藥物的研發，國家藥品監督管理局藥品審評中心于2021年2月發布了《放射性體內診斷藥物非臨床研究技術指導原則》，著重介紹了放射性診斷藥物非臨床研究的內容及特殊考慮，明確了需關注的受試物的特別要求、擴展的單次給藥毒性試驗的適用條件及具體技術要求，闡述了該類藥物遺傳毒性、生殖毒性、致癌性、輻射安全性評估的考慮因素等。2024年1月，國家藥品監督管理局藥品審評中心還發布了《放射性治療藥物非臨床研究技術指導原則》，適用于全身給藥途徑的放射性治療藥物。
不同國家和地區指導原則小結
不同國家和地區的非臨床研究指導原則總結見表2。
臨床研究指導原則及臨床使用資質監管
臨床研究指導原則在臨床指導原則方面，FDA尚未針對放射性治療藥物制定臨床研究指南，主要參考《醫學成像藥物和生物制品的開發2：臨床適應證》。
歐盟和加拿大也尚未出臺針對臨床研究的專門指南。
國家藥品監督管理局藥品審評中心頒布了《放射性體內診斷藥物臨床評價技術指導原則》和《放射性體內治療藥物臨床評價技術指導原則》。后者是全球首個針對放射性治療藥物的臨床研究指導原則。
藥品審評中心和FDA在放射性藥品的臨床評價指導原則中，均強調了安全性、有效性、藥代動力學、劑量優化和質量控制等方面的考慮。FDA側重于詳細的臨床研究設計和數據管理，而我國則更加關注藥物在體內診斷和治療中的具體應用。
在臨床使用資質監管方面，美國監管重點是管理“人員資質”。美國核管理委員會（NRC）對臨床使用放射性藥品的醫生提出了具體培訓時長和經驗（T&E）的要求，具體包括醫生需完成至少400小時的T&E，其中包括200小時的課堂和實驗室培訓以及200小時的工作經驗；對于每種新的放射性藥物，醫生需額外完成80小時的培訓。這些建議旨在確保醫生具備管理放射性藥物所需的資質，保證患者、家庭成員和護理人員的安全。
我國相關法規規定，使用放射性藥品的醫院應取得輻射安全許可證、放射性藥品使用許可證、放射診療許可證、醫療機構執業許可證等，并按照《醫療機構制備正電子類放射性藥品管理暫行規定》、《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》放射性藥品附錄進行醫院放射性藥品的標記和使用。
注冊路徑監管對比
表3對比分析了不同國家和地區針對放射性藥品的注冊監管路徑。在臨床試驗申請中，歐盟和加拿大均有針對放射性藥品資料要求的技術指南。對于放射性藥品前體、核素、發生器等，美國、加拿大按照藥物主文件[Drug Master Files（DMF）/Active Substance Master File（ASMF）/Master Files(MFs)]進行管理；歐盟法規明確了對于核素發生器、藥盒、放射性前體和工業制備的放射性藥品都需要獲得上市批準。
隨著醫療行業的發展，特別是在放射性藥品領域，全球主要藥品監管機構正在采取新的措施來加速創新藥物的開發和上市，同時確保藥品的安全性和有效性。
美國
FDA近期更新了藥物競爭行動計劃（Drug Competition Action Plan，DCAP），旨在加快非專利藥品（包括放射性藥品）的申請審查過程，促進非專利放射性藥品的快速開發和供應。
歐盟
自從歐盟理事會指令89/343/EEC將放射性藥品納入藥品立法框架后不久，符合放射性藥品特殊性的特定指南一直在不斷修改更新中。EMA強調，盡管一些指南明確將放射性藥品排除在其適用范圍之外，但這些指南的基本原則及理念在某些情況下，也可以作為放射性藥品的指導。當前的放射性藥品指南（EMEA/CHMP/QWP/306970/2007）是2008年發布的質量指南，作為1990年原始指南的更新。在評估越來越多的上市申請、變更申請和涉及放射性藥品的臨床試驗過程中獲得的經驗表明，對當前指南進行修訂是特別必要的，因此2023年7月，歐盟發布了放射性藥品指導原則修訂的概念性文件，計劃對放射性藥品及其相關產品的指南進行更新和完善，包括明確放射性核素發生器、前體和配套藥盒定義，明確生產過程中的關鍵步驟、生產操作的要求，以及對穩定性方案和劑量操作準確性提供具體指導。此外，還討論了解決化學和放射性雜質閾值缺乏的問題，明確歐洲藥典的適用性，以適應放射性藥品領域的最新發展和實踐。
加拿大
2023年9月加拿大核安全委員會與生物和放射性藥品管理局就最小化監管重疊并有效利用政府資源進行協商和合作達成諒解備忘錄，旨在劑量測定、體外測定和體內監測、國家劑量登記、加拿大放射監測網絡和固定點監視網絡、其他研究和調查以及輻射和核應急事件等方面明確責任。
中國
2021年6月24日國家原子能機構聯合科技部、公安部、生態環境部、交通運輸部、國家衛生健康委員會、國家醫療保障局、國家藥品監督管理局七部門正式發布了《醫用同位素中長期發展規劃（2021-2035年）》，為醫用核反應堆和上游供應鏈建設提供了長期規劃。國家藥品監督管理局于2023年4月發布了《國家藥監局關于改革完善放射性藥品審評審批管理體系的意見》，提出鼓勵放射性藥品研發注冊，優化審評機制，完善技術評價體系。國家藥品監督管理局藥品審評中心及中國食品藥品檢定研究院也在不斷發布新的技術指導原則和質量控制指導原則，旨在指導放射性藥品的研發和質控。
各國在放射性藥品的監管上存在異質性，但共同面臨著確保藥品安全性、有效性和質量控制的挑戰。隨著醫療科技的進步和行業需求的變化，放射性藥品監管需要更加靈活和創新的策略，全球放射性藥品監管正向著加快創新藥物開發和上市、建立新技術指南、簡化審批流程以及加強國際協調和標準統一的方向發展。
參考文獻
詳見《中國藥事》 2025年1月 第39卷 第1期
作者
屈巧玲，吳小艷，柏娟，王筱楠，楊春梅，田亮，劉爽，宋華琳，邵穎，張象麟
拜耳醫藥保健有限公司；
武漢社泰醫療科技有限公司；
通用電氣藥業（上海）有限公司；
北京先通國際醫藥科技股份有限公司；
江蘇先聲再明醫藥有限公司；
南開大學法學院；
弘星相和生物科技有限公司；
亦弘商學院
文章來源
凡默谷公眾號
地址：北京豐臺區麗澤商務區平安幸福中心
