2022-06-29
圖1(結直腸癌肝轉移)
結直腸癌患者約50%的人在疾病的進程中發生肝臟轉移，且對疾病的預后有著重大的影響。外科手術切除仍然是公認的治愈結直腸癌肝轉移（colorectal cancer liver metastases，CRCLM）的有效方法，但僅有不足 25%患者有機會接受外科手術治療，并且大部分患者術后仍會復發。對于不可切除的CRCLM患者，系統化療和靶向藥物治療可以使部分患者的腫瘤病灶縮小，并或可重新獲得外科手術機會[1]。這時就輪到神奇的釔-90（90Y）登場了。
90Y是一種高能量β粒子輻射的放射性同位素。它能結合到30~40μm 的生物相容性微球內。在結直腸癌肝轉移的放射性栓塞療法當中，將載有放射性同位素釔-90（90Y）的玻璃或樹脂微球直接注入到肝腫瘤的供血動脈內，可縮小肝癌病灶，為肝臟切除術或肝移植等進一步治療做準備。
圖2（玻璃或樹脂微球注入到肝腫瘤的供血動脈內）
治療前需要行相關影像檢查來評估整個肝血管和血流模式，包括血管的檢測和選擇需要閉塞的血管以防90Y微球進入肝以外組織。
由于放射性栓塞的作用僅限于肝臟，因此患者病變部位應僅局限于肝臟或以肝臟為主，肝外擴散病灶范圍極小。對于有廣泛肝外轉移的患者，必須考慮行全身性治療方法。放射性栓塞患者篩選最重要的方面是評估其臨床狀況。
大多數患者在釔-90放射栓塞后會出現短暫的疲勞，通常只有輕微的流感樣癥狀。這可能與輻射對正常肝臟組織的影響有關。治療數天后，常會出現搖晃、寒戰和發熱的癥狀。其他可能的副作用包括腹痛、惡心、嘔吐，以及極少數病例可能出現的放射性膽囊炎或輻射誘發的肝臟疾病，特別是治療時即存在肝功能受損的患者。
淋巴細胞減少癥是90Y治療可能出現的一個副作用，通常是由于淋巴細胞對輻射敏感引起。
放射性栓塞治療后出現的栓塞后綜合征并不像化學栓塞后那樣嚴重，包括諸如疲勞、惡心、嘔吐、厭食、發熱、腹部不適和/或惡病質等癥狀。而且靶器官內輸注（樹脂）微球期間，患者還常會出現腹部疼痛。這種疼痛通常在使用止痛藥后30-60 分鐘內消失。
微球體可能會沉積到膽管周圍的血管中，引起顯微損傷。可能會出現膿腫形成、膽道壞死、膽管瘤和/或放射性膽囊炎。
由于肝左葉接近胃，肝左葉的治療可能導致放射性胃炎，這種現象偶爾會出現在肝右葉治療后，表現為右側胸腔積液。
放射誘導的胃十二指腸潰瘍是90Y放射栓塞相對罕見但卻嚴重的并發癥。它通常是由于微球非靶向進入胃腸道造成的。癥狀可能在放射性栓塞后幾小時到幾天內出現，但也可能在幾個月后出現。在大多數研究報道中，保守治療可使潰瘍完全緩解。
微球的非靶向給藥也可導致胰腺炎，這種胰腺炎通常表現為特征性的即發、嚴重的持續性疼痛
還包括放射性膽囊炎（≤2%）、放射性肝炎（≤1%）、放射性肺炎（≤1%）等。
圖3
目前全世界獲批的90Y 放射性微球僅有2種∶玻璃放射性微球（Thera-Sphere，波士頓科學）和樹脂放射性微球（SIR-Sphere，遠大醫藥）。
1994年，Andrews等使用釔90玻璃微球治療24 例肝癌患者，結果顯示7例患者疾病控制，9例患者部分緩解，且未發生嚴重并發癥。該研究證實了釔90玻璃微球應用于肝癌患者的安全性及有效性[2]。Dancey 等和Houle 等使用釔90玻璃微球治療不可切除性肝癌的研究中，同樣證實了SIRT在肝癌治療中的有效性及安全性。因此，1999年美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準了 Thera-Sphere90 Y放射性玻璃微球用于不可切除性肝癌的治療。
除了玻璃微球之外，以樹脂為載體的釔90放射性微球SIR-Sphere 同樣被多項臨床研究證實了其在結直腸癌肝轉移患者中應用的安全性，且能有效延長患者的生存期。因此，2002年美國FDA批準 SIR-Sphere用于結直腸癌肝轉移患者的治療。
釔90放射性栓塞與一線或二線化療同時使用時的效果
Gray 等報道了一項包括74 例不可切除結直腸癌患者的Ⅲ期隨機對照試驗，評估了90Y 微球加一線肝內 FUDR 與單純 FUDR 的對比。肝內化療組有18%的患者部分緩解（RR），而化療加90Y組為44%。當通過腫瘤面積（44% vs 17.6%）、腫瘤體積（50% vs 24%）和 CEA（72% vs 47%）測量時，接受90Y治療的患者部分和完全應答（完全緩解）率均顯著提高。而當通過腫瘤面積（9.7 vs 15.9個月）、腫瘤體積（7.6 vs 12.0個月）或 CEA（5.7vs 6.7個月）測量時，與接受單純肝內化療的患者相比，接受90Y治療患者至疾病進展的中位時間也明顯延長。接受90Y治療的患者1年和2年生存率分別為72%和39%，而單純肝內化療組僅為68%和29%。1例患者（3%）在放射性栓塞和FUDR 后成功接受了根治性肝切除術[3]。
圖4
圖5
（a）FUDR與 FUDR + RMT Ⅲ期隨機對照研究中的生存曲線。差異在第2年和第3年最顯著。由于肝外疾病的進展，5年生存率差異不大。
（b）FUDR與 FUDR +RMT Ⅲ期隨機對照研究中的肝內進展曲線。差異在第 2~5年最顯著。
（圖6）腫瘤在接受化療-SIRT和僅化療后功能性體積減少的中位值
（圖7）功能性腫瘤體積（%）：治療前和治療后4周、2-4個月
（圖8）解剖腫瘤體積（%）：治療前和治療后4周、2-4個月和6-8個月
SIRFLOX （SIR-Spheres，一線 FOLFOX6 +放射性栓塞與 FOLFOX6聯合或不聯合貝伐單抗）的結果于2015年在 ASCO 上宣布。（圖9）中位PFS 在各研究中心間無顯著差異（P=0.43），但與正常對照組相比，在有肝轉移患者中，（圖10）PFS有顯著提高（12.6和20.5個月，P=0.002[5]。
圖9
圖10
釔-90放射性栓塞作為化療難治性轉移性結直腸癌的補救治療
Hendlisz 等進行了一項多中心隨機Ⅲ期研究，對比評估了90Y微球加5-FU 與單純使用5-FU 的效果。全部44 例患者均為基于奧沙利鉑和伊立替康的化療方案治療失敗者。與單獨使用5-FU（2.1個月）相比，接受放射性栓塞加5-FU（5.5個月）的患者至肝病進展的中位時間明顯延長，至疾病進展時間的中位數也顯著延長（4.5個月 vs2.1個月）;放射性栓塞加5-FU 治療組的中位生存期為10.0個月，而5-FU組僅為7.3個月。其中1例患者（5%）在接受放射性栓塞術和5-FU 化療后接受了根治性肝切除術[6]。
圖11
2022年2月9日，遠大醫藥宣布其聯營公司Sirtex Medical Pty Ltd 的核心產品 SIR-Spheres釔[90Y]微球注射液于近日獲得國家藥監局（NMPA）頒發的藥品注冊證書，可用于經標準治療失敗的不可手術切除的結直腸癌肝轉移患者的治療。
至此，遠大醫藥放射性藥物釔[90Y]微球注射液成功落地中國市場，成為2022年國家藥監局批準上市的首款治療性放射性藥物，也是我國首個獲得批準用于治療結直腸癌肝轉移灶的產品。
圖12
2022年5月，國內首例釔90樹脂微球治療結直腸癌肝轉移介入手術成功。這例手術患者是釔90樹脂微球注射液在國內獲批上市后首個受益的結直腸癌肝轉移患者，手術的成功實施為結直腸癌肝轉移患者帶來了新的希望。
目前釔90等放射性藥物的研發和轉化已成為當前放射化學、核醫學和分子生物學交叉領域活躍的一個分支，成為現代醫學診斷和治療疾病不可或缺且不可替代的新方法和新技術。
但放射性藥物研發臨床試驗研究時間長、所需參與人員較多，并且臨床用審批要求嚴格。
臨床試驗研究∶臨床試驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試驗。
臨床試驗Ⅰ期∶此階段大概需要1年時間，由 20-80 例正常健康志愿者參加。這些試驗研究主要研究放射性藥物的安全性，如安全劑量范圍。此階段研究同時需確定放射性藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄、作用持續時間等。
臨床試驗Ⅱ期∶此階段需要約100-300名志愿患者參與進行控制研究，以評價放射性藥物的效果。這個階段大約需要2年時間。
臨床研究Ⅲ期∶此階段持續約3年時間，通常需要100-300名患者參與。醫師通過對病患的監測以確定診療效果和不良反應。
臨床用審批：
批準前檢查：在批準前要核實申報資料中數據的真實性和可靠性，并報告研究單位在放射性藥物生產過程中任何可能偏離藥品生產質量管理規范（good manufacturing practice，GMP）法規的情況，確保研究單位生產的分子探針符合GMP要求。
批準∶一旦藥管部門批準了一份新放射性藥物申請，必須繼續向藥管部門提交階段性報告，包括所有的不良反應和質量控制記錄。藥管部門還可能要求對一些新的放射性藥物做進一步的研究（臨床研究Ⅳ期），以評價放射性藥物的長期效果。
因此選擇專業的CRO機構成為一種事半功倍的方法，夸克醫藥擁有一體化的核藥孵化、轉化全流程平臺以及專業的核醫學事業部團隊，如有合作可通過以下方式聯系我們。
參考文獻：
[1]劉瑞青,賈中芝,曹會存,曹廣劭,黃浩哲,王維平.釔-90微球在治療手術不可切除且化療耐藥的結直腸癌肝轉移中的應用——釔-90微球放射栓塞系列回顧(七)[J].介入放射學雜志,2018,27(10):1003-1010.
[2] ANDREWS J C, WALKER S C, ACKERMANN R J, et al. Hepatic radioembolization with yttrium-90 containing glass microspheres:preliminary results and clinical follow-up[J].J Nucl Med,1994, 35(10):1637-1644.
[3]GRAY B,VAN-HAZEL G,HOPE M, et al. Randomised trial of SIR-Spheres plus chemotherapy vs. chemotherapy alone for treating patients with liver metastases from primary large bowel cancer.[J]. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology,2001,12(12):1711-1720.
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[5]van Hazel GA,Heinemann V, Sharma NK,et al. SIRFLOX:Randomized phase ⅢI trial comparing first-line mFOLFOX6 (plus or minus bevaci-zumab) versus mFOLFOX6(plus or minus bev-acizumab)plus selective internal radiation therapy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2016;34(15):1723-31.
[6]Hendlisz A,Van den Eynde M, Peeters M,et al. Phase Ⅲ trial comparing protracted intravenous fluorouracil infusion alone or with yttrium -90 resin microspheres radioembolization for liver -limited metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy.J Clin Oncol 2010;28(23):3687-3694.
[7]Seidensticker R,Denecke T,Kraus P,et al. Matched-pair comparison of radioembolization plus best supportive care versus best supportive care alone for chemotherapy refractory liver-dominant colorectal metastases. Cardiovasc Inter-vent Radiol 2012;35(5):1066-1073.
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